免疫检查点抑制剂在晚期前列腺癌中的治疗进展

易楚繁 付伟金

广西医科大学第一附属医院泌尿外科（南宁530022）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是欧美国家男性最常见恶性肿瘤，2020年美国预计新增PCa患者191 930例，死亡33 330例［1］。伴随人口老龄化、饮食、生活方式转变等因素，中国PCa发病率呈上升趋势［2］。早期或局限性PCa 通过根治性手术或放疗达到治愈，雄激素剥除治疗（ADT）最初治疗晚期PCa 患者有效，但大多数患者会进展为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）［3］。CRPC患者目前主要治疗方式包括多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、Sipuleucel-T 等，虽提高了部分患者总体生存率（overall survival，OS），但总体疗效仍欠佳［4］，因此研发治疗晚期PCa 新型药物具有重要临床意义。近年免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗晚期PCa取得初步进展，本文将对ICIs 在晚期PCa 中的治疗进展作一综述，探讨其未来发展方向与应用前景。

1 ICIs 作用机制

免疫检查点（immune checkpoints，ICs）是T 细胞激活与效应阶段的抑制信号。ICs 可调节机体免疫强度，避免免疫过度激活，维持免疫稳态。目前研究较多的ICs 信号蛋白包括细胞毒性T 淋巴抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）。CTLA-4 和PD-1 主要表达在活化T 细胞表面，PD-L1 主要表达于肿瘤细胞及宿主免疫细胞［5］。CTLA-4 可竞争性抑制协同刺激受体CD28 与抗原递呈细胞表面主要配体B7-1、B7-2 结合，抑制T 细胞激活。PD-1 与配体PD-L1、PD-L2 结合，抑制外周效应阶段T 细胞作用，导致肿瘤细胞逃逸。ICIs 为针对ICs 信号通路的抑制剂，可干扰负性抑制信号，维持抗肿瘤活性，恢复机体抗肿瘤免疫能力［6］。目前治疗PCa 的ICIs 药物主要包括CTLA-4 抑制剂如伊匹单抗（Ipilimumab），PD-1 抑制剂如派姆单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab），PD-L1 抑制剂如阿维鲁单抗（Avelumab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）等。

2 ICIs 单药治疗晚期PCa

2.1 CTLA-4类药物治疗晚期PCa2007年，SMALL等［7］首次报道伊匹单抗治疗晚期PCa 的疗效。入组14 例伴骨转移的CRPC 患者，12 例行伊匹单抗3 mg/kg 静脉注射单次治疗，2 例在前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）进展时接受第二次治疗。结果显示2 例患者PSA 下降＞50%，2 例出现3 级治疗相关不良反应（treatment-related adverse events，TRAEs），分别为疲劳和瘙痒。该试验初步证实了伊匹单抗对晚期PCa 的有效性及安全性，揭开了ICIs 在晚期PCa 的治疗序幕。

2014年，KWON 等［8］进行的一项Ⅲ期、随机、对照实验中（CA184-043 研究），799 例转移性CRPC（mCRPC）患者（至少存在1 处骨转移），分成治疗组（n= 399）和安慰剂组（n= 400），两组在接受姑息性放疗后，治疗组予伊匹单抗10 mg/kg 每隔3 周1 次静脉注射，至多4 个疗程治疗。无进展患者再接受3月1 疗程，10 mg/kg 的维持治疗，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性作用。结果显示两组患者中位OS（median OS，mOS）差异无统计学意义（11.2vs.10.0 个月，P= 0.053）。治疗组中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）较安慰剂组改善（4.0vs.3.1 个月，P＜0.000 1）。亚组分析显示，对于预后良好因素如碱性磷酸酶低于正常上限1.5倍、血红蛋白≥110 g/L、无内脏转移的治疗组患者，mOS 可获益（22.7vs.15.8 个月，P=0.003 8）。安全性方面，治疗组3/4 级免疫相关不良反应（immune related adverse events，IRAEs）发生率更高（26%和3%）；最常见为腹泻，其次为结肠炎、转氨酶升高、皮疹等；4 例因药物相关毒性作用死亡。虽然两组mOS 无明显差异，但亚组分析结果提示，伊匹单抗可提高预后良好因素患者的mOS。

2017年，BEER 等［9］评估了伊匹单抗单药治疗未接受化疗，无症状或轻微症状以及不伴内脏转移的mCRPC 患者疗效。入组患者随机分为治疗组（n= 399）和安慰剂组（n= 199），治疗组行伊匹单抗10 mg/kg 静脉注射，每3 周1 疗程，至多4 个疗程治疗。无进展患者再接受3个月1疗程，10 mg/kg的维持治疗，直至疾病进展、临床恶化或无法耐受的副作用。主要研究指标为mOS。结果显示治疗组与安慰组相比，mOS 无明显改善（28.7vs.29.7 个月，P=0.3667）；36个月mOS率为41%。两组mPFS分别为5.6 和3.8 个月。治疗组3/4 级TRAEs 发生率为40%，26%患者终止治疗，9 例死亡。虽然最终试验结果未达到主要终点，但与安慰组相比，伊匹单抗可延长患者mPFS，提高PSA 反应率。

2.2 PD-1和PD-L1类药物治疗晚期PCa2018年，HASEN 等［10］对派姆单抗用于PD-L1 表达≥1%的晚期PCa 患者进行疗效评价（Keynote-028 研究）。入组23 例患者行派姆单抗10 mg/kg 静脉注射，每2 周1 个疗程，持续24 个月，直至出现疾病进展、不可耐受的不良反应。主要研究指标为客观缓解率（objective response rate，ORR）。所有患者中，4 例部分缓解（partial response，PR），无完全缓解（complete response，CR）病例，ORR 为17.4%。8 例病情稳定；9例疾病进展。21例可评估患者中，10例肿瘤病灶较治疗前缩小，且中位反应持续时间长达13.5 个月。疾病控制率（disease control rate，DCR）为30%。mPFS 为3.5 个月，mOS 7.9 个月。6、12 个月OS 率分别为73.4%、36.7%。14 例出现TRAEs，最常见为恶心，3 例患者发生3 级疲劳、虚弱、周围神经病变，1 例发生4 级脂肪酶升高；其次2 例出现IRAEs，包括1 级荨麻疹及2 级甲状腺功能减退。初步提示派姆单抗在PD-L1 表达阳性的晚期PCa患者中表现出抗肿瘤活性。

2020年，ANTONARAKIS 等［11］报道 了 派姆单抗单药用于mCRPC 患者的研究结果（Keynote-199研究）。258 例患者分为队列1（n= 133）和队列2（n= 66）分别为具有可测量病灶的PD-L1 阳性及阴性患者；队列3（n= 59）为不考虑PD-L1 状态存在骨转移但无可测量病灶患者。均接受派姆单抗200 mg 静脉注射，每3 周1 次，至多35 个周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。主要研究指标为ORR。研究结果提示：队列1 中2 例CR，5 例PR；队列2 中未有CR，2 例PR；ORR 分别为5%、3%。队列1、2、3 DCR 分别为10%、9%、22%。mOS为9.5、7.9 和14.1 个月。中位缓解持续时间为2.1、1.6、3.2 个月。3 队列共9%患者PSA 水平下降≥50%，5%可下降≥90%。39 例患者发生TRAEs，最常见的为乏力、腹泻、食欲减退。12 例因此停药，2 例死亡，分别为肺炎和败血症。提示派姆单抗可使部分mCRPC 患者受益，但未发现其疗效与PDL1 表达存在相关性。

为探讨纳武单抗单药治疗晚期PCa 的疗效，2012年TOPALIAN 等［12］进行了一项Ib 期临床试验，研究结果显示入组治疗的17 例mCRPC 患者未观察到ORR，疗效及安全性因受样本量限制无法评估。因此对于纳武单抗单药治疗晚期PCa 疗效及适用人群，仍待进一步研究。

3 ICIs 联合其它药物治疗晚期PCa

前列腺肿瘤免疫治疗较其他肿瘤效果较差可能与其免疫抑制微环境有关，前列腺肿瘤细胞可通过如下调免疫细胞激活性受体、阻滞对肿瘤细胞识别等多种途径抑制机体肿瘤免疫［13］。且PCa较其他肿瘤存在明显异质性，这意味着ICIs 单药治疗疗效可能有限，联合治疗可能是未来的研究方向。

在Ⅱ期Checkmate-650 研究中，SHARMA 等［14］对mCRPC 患者行纳武单抗+伊匹单抗联合治疗。分为既往未行化疗组（队列1，45 例）和行化疗组（队列2，45 例）两组患者均接受纳武单抗1 mg/kg+伊匹单抗3 mg/kg，每3 周1 次静脉给药持续治疗。分别随访11.9、13.5 个月后，队列1、2 分别2 例CR，ORR 分别为25%和10%，且在PD-L1≥1%、存在DNA 损伤修复、同源重组缺陷或高肿瘤突变负荷的患者中ORR 较高。mOS 为19.0、15.2 个月。所有对PSA 应答患者中，5 例患者甚至可达到长期PSA＜0.2 ng/mL。两队列3/4 级TRAEs 发生率分别为42.2%、53.3%，导致共31 例患者停止治疗。与既往单药治疗相比，双免疫联合治疗疗效更佳，尤其是生物标志物富集的患者中，但安全性仍有待进一步研究。

Keynote-365 多队列试验中，A 队列（既往接受多西他赛和≤2 种第二代激素疗法后疾病进展）予派姆单抗200 mg 每3 周1 次静脉给药+奥拉帕尼，B 队列（经阿比特龙或恩杂鲁胺治疗失败或不耐受）予派姆单抗200 mg 每3 周1 次静脉给药+多西他赛+泼尼松，C 队列（阿比特龙治疗失败或不耐受）予派姆单抗200 mg 每3 周1 次静脉给药+恩杂鲁胺治疗mCRPC 患者。主要研究指标为安全性和PSA 反应率。结果显示：A、B、C 队列中位影像PFS 分别为4、8.5、6.1 个月；OS 为14、20.2、20.4 个月；DCR为22%、76%、35%。3队列中，PR分别为2、12、2例；ORR为8%、23.1%、12%。患者3/5级TRAEs发生率分别为35%、44.2%、39%；队列A中2例患者死于急性心肌梗死；队列B 中2 例患者死于肺炎，队列C 中1 例死亡。3 组队列均提示联合治疗有效，且安全性与既往单药治疗一致，但队列B 显示出更好疗效［15-17］。在Ⅲ期临床试验Keynote-921中，将进一步评估联合治疗对mCRPC 患者疗效［18］。

在Keynote-199 临床研究中，队列4（存在可测量病灶）、队列5（主要为骨转移灶）均为恩杂鲁胺治疗后出现疾病进展的mCRPC 患者，两队列均接受派姆单抗200 mg 静脉注射，每3 周1 次+恩杂鲁胺，持续35 个疗程治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。中位随访13.7 个月后，两队列患者DCR、PSA 反应率、总TRAEs 发生率、3/5 级TRAEs发生率分别为51%和51%，16%和9%，75%和69%，26%和24%。所有级别和3/4 级皮疹发生率分别为33%和6%，均高于既往报道单药治疗发生率。虽然这两组队列联合治疗显出较好的抗肿瘤活性，但不良反应发生率高于单药治疗［19］。因此仍需要进一步临床研究，以评估派姆单抗联合治疗的疗效及安全性［20］。

4 总结与展望

综上所述，ICIs 对于晚期PCa 患者显示出初步疗效，但还存在诸多问题：（1）与治疗其他恶性肿瘤相比，无论是ICIs 单药或联合治疗PCa 的临床疗效还不满意。这可能与PCa 的肿瘤遗传异质性有关，同时长期接受内分泌治疗可能会导致患者染色体改变和高频率的基因融合事件，不同亚克隆PCa 细胞，也增加PCa 治疗的复杂性，这些可能是导致ICIs 疗效不佳的原因。近年双特异性T 细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）药物备受关注，它可同时特异性靶向T 细胞表面CD3 和肿瘤细胞抗原，激活免疫细胞杀灭肿瘤细胞，应用于mCRPC 治疗显示出良好疗效［21］。同时BiTE 作用于PCa 可上调激活T 细胞的PD-1 表达，在肿瘤部位诱导的炎症环境可能会增强ICIs 活性，这意味着BiTE 与ICIs 可能存在协同作用［22］。此外，在ICEPAC 研究最新报道中，阿维鲁单抗联合立体定向放疗在难治性mCRPC 患者中表现出持久的疾病控制效果［23］。这些联合模式为未来PCa治疗提供新方向和新思路。（2）ICIs对于不同亚组晚期PCa 患者疗效不一［8，14］，如何细化选择患者亚组以达最佳疗效，也是研究热点问题。KARZAI 等［24］发现携带DNA 修复基因突变（BRCA2）的mCRPC 患者，经奥拉帕利+德瓦鲁单抗联合治疗后PSA 反应率高达83%，而未经选择的患者中仅为44%。WU 等［25］发现存在双等位CDK12 基因失活突变的mCRPC 患者接受PD-1 抑制剂单药治疗后，4例患者中2例出现PSA 明显降低。ABIDA 等［26］研究发现11 例接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗存在高微卫星不稳定性/DNA错配修复缺陷的CRPC患者中，45.5%的患者可持久获益。提示ICIs可能存在同源重组修复突变的PCa 患者疗效更佳。因此治疗前，如何选择检测合适的标记物，对于提高疗效，减少不良反应，也是未来研究的重要方向。

尽管存在诸多问题，但是ICIs 的出现还是给晚期PCa 治疗带来了新希望和新策略，相信随着研究的深入，ICIs 治疗将在晚期PCa 治疗中发挥重要作用。