小肠细菌过度生长的病因及危险因素研究进展

余杨，马颖才

1青海大学研究生院，西宁810000；2青海省人民医院消化内科

小肠细菌过度生长（SIBO）是由小肠内细菌过多引起的伴有一系列胃肠道症状的临床综合征，包括恶心、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等胃肠道症状，严重者会出现体质量减轻、贫血、脂溶性维生素缺乏等全身性症状［1］。目前SIBO的病因和相关危险因素尚不完全清楚。最新的AGA指南［2］认为有许多机制负责维持小肠内相对无菌的环境，包括胃酸、胰酶、胆汁酸、小肠动力、回盲瓣及免疫系统等，这些机制中的任意一个出现故障都可能会导致细菌在小肠内的过度生长。同时，最新的研究发现，SIBO在肠易激综合征（IBS）、胰腺炎、炎症性肠病（IBD）、肝病、肥胖和自闭症谱系障碍（ASD）患者中均有较高的阳性率，说明这些疾病可能是SIBO的危险因素。现将小肠细菌过度生长的病因及危险因素研究进展情况作一综述。

1 SIBO的病因

在健康成人中，有一些内部因素和外部因素会防止细菌在小肠中过度生长。内部因素包括：①机体分泌的胃酸、胰液和胆汁具有抗菌作用；②协调的小肠运动模式防止细菌在管腔壁上定植；③正常的肠道防御，包括体液和细胞机制；④肠黏膜上皮细胞通过产生黏蛋白抑制病原菌；⑤肠道抗菌肽，如防御素、溶菌酶等；⑥回盲瓣防止细菌从结肠逆行移位到小肠［2-3］。外部因素包括调节肠道菌群的食物和药物，如益生菌、抗生素和促胃肠动力类药物。上述任何一种保护机制失效，都可能导致SIBO的发生。

1.1 胃酸缺乏 胃酸在防止病原体侵袭人类消化道（特别是近端部分）上起着至关重要的作用。在生理性胃酸环境下，胃内大部分的细菌在5 min内都会被杀死。已知有几种外在和内在因素可以改变这一自然屏障，包括萎缩性胃炎、质子泵抑制剂、高龄伴低胃酸、胃迷走神经切断术、胃大部切除术或全胃切除术、胃旁路手术等［4］。质子泵抑制剂（PPI）通常用于治疗胃食管反流病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎等疾病，它的作用是不可逆地阻断位于胃壁细胞顶膜的H+-K+-ATP酶来减少胃酸分泌。PPI的抑酸作用会导致胃酸减少，从而改变肠腔内环境，促进小肠内细菌菌群的生长，并促进结肠菌群的近端迁移。PPI可以使HP阴性患者的胃内pH增加2个单位，导致胃内定植的细菌数量增加50～100倍。对于HP阳性患者，使用PPI可以使胃内pH增加4个单位，从而破坏胃酸屏障，使胃内细菌数量增加1 000倍。然而，在一项对1 191例接受氢呼气试验患者的回顾性研究中，RATUAPLI等［5］发现使用PPI和SIBO之间的没有显著关联。不过这些研究使用的是诊断SIBO的一种替代方法（葡萄糖氢呼气试验），而不是用近端小肠抽吸液培养的金标准，这可能会使结果有差异。由于迄今为止进行的研究结果不一致，SU等［6］对截止至2016年11月发表的19篇符合标准的文献（共7 055名受检者）进行Meta分析，在19项符合条件的研究中，有7项发现PPI摄入量与SIBO风险增加之间存在正相关，而其余12项研究没有显示出统计学上的相关性。这19项研究的综合评估显示，PPI的使用与SIBO风险的适度增加显著相关（O R=1.71，95%C I为1.20～2.43）。不过这项Meta分析也有局限性，还需要更多高质量的研究来阐明不同剂量、持续时间和类型的PPI对SIBO发生率的影响。

1.2 肠动力障碍 除了胃酸造成的酸性环境外，肠道运动对预防SIBO至关重要，其中之一是移行性复合运动（MMC）。MMC是一种发生在消化间期的循环运动模式，在防止小肠内细菌过度生长方面起着重要作用。MMC的Ⅲ相收缩每隔90～120 min发生一次，以清扫小肠并清除消化中的碎屑和残留物。这种肠道清除机制是胃肠道的“起搏器”Cajal间质细胞（ICC）的一种功能，它的膜电位振荡有助于建立一种内在的肠道电节律。这种固有的“慢波”节律决定了胃肠道收缩的方向和最大速度，从胃的每分钟3次到小肠近端的每分钟10～12次不等。这种生物保护机制可能会受到包括神经病变或肌病（例如硬皮病和糖尿病）在内的运动性障碍或药物（如阿片类药物、止泻药、三环类抗抑郁药或抗胆碱能药物）的干扰，这些药物可减少小肠推进运动并促进细菌过度生长［2］。此外，有证据表明ICC对于电慢波传播的肠道收缩是必不可少的。CHEN等［7］发现，感染后肠易激综合征小鼠的SIBO的发生与回肠的ICC密度降低有关。ICC的丧失通过阻断电起搏器活动、慢波传播和胃肠道运动神经传递而损害运动能力。在慢性便秘、贲门失弛缓症、肥厚性幽门梗阻和溃疡性结肠炎等胃肠道运动障碍患者中能观察到ICC受损。高龄和女性也与SIBO相关，这可能是因为肠道转运的延迟。其他已知的与SIBO相关的改变肠动力的疾病包括胃轻瘫、假性肠梗阻、放射性肠病、原发性内脏神经病变或肌病、结缔组织病（多发性肌炎、混合性结缔组织病、狼疮）、副肿瘤综合征、淀粉样变性、肌营养不良（强直性肌营养不良、杜氏肌肉营养不良症和眼咽型肌营养不良）、Chagas病（也称恰加斯病）、慢性肾功能衰竭、线粒体病等［2，4］。

1.3 小肠解剖改变 解剖边界对于维持人体消化道内协调的微生物群落至关重要，小肠的解剖异常可导致细菌淤滞并破坏大肠菌群的保护机制，引起大肠菌型SIBO。解剖上的危险因素可以是内在的、创伤性的或医源性的。小肠的内在解剖危险因素包括梗阻、憩室和瘘管。憩室可发生于胃肠道的任何部位，较小的憩室大多没有症状，然而较大的十二指肠和空肠憩室与SIBO的风险增加有关。此外，有腹部外科手术病史的个体可能由于现有解剖结构的刻意改变或术后并发症（包括狭窄和黏连）而面临更高的SIBO风险。在短肠综合征的患者中，小肠被大量切除后会引起解剖改变、快速运输和吸收不良，这为整个肠道的细菌改变创造了一个极佳条件。因Roux-en-Y手术或BillrothⅡ手术形成的盲襻也容易导致SIBO，这是由于细菌清除效果不佳、接触胃酸减少以及食物和分泌物滞留［4］。不过，最近的一项研究［8］表明，相比于盲襻的形成，肠道缩短本身可能才是SIBO的最主要原因。回盲瓣是回肠和盲肠之间的一个重要的解剖屏障，它不仅调节食糜的流动，而且还防止结肠内容物回流到小肠。所以，使得回盲瓣压力降低或回盲部屏障丧失的条件（如结肠切除术或回结肠吻合术）就可能会引起细菌从结肠迁移，使患者发生SIBO。SINGH等对15名患有严重结肠慢传输型便秘的患者（已进行结肠切除术和回肠-直肠吻合术）进行研究，发现其中有7例（47%）出现了明显的腹胀症状。通过进一步研究发现，这些患者的SIBO结果均为阳性，且对抗菌药物有反应。这一现象表明，结肠切除术可能使患者更易患SIBO，但这一概念尚未得到系统的评估。故SATISH等［9］评估了SIBO在具有慢性不明原因胃肠道症状的患者（接受了结肠切除术）中的患病率，并将其与具有类似症状的对照组患者（未行结肠切除术）进行比较，结果显示接受了结肠切除术的患者中SIBO的比例为31/50（62%），显著高于对照组的16/50（32%）。上述的这些解剖改变也可能会导致肠动力障碍，这又会独立地增加SIBO的风险。

1.4 免疫抑制 有证据支持SIBO与各种免疫缺陷病之间的联系。1990年的一项小规模研究［10］是针对患有免疫缺陷（包括选择性IgA缺乏症、低丙种球蛋白血症和T细胞缺陷）的儿童进行的，其中41%的患者通过空肠抽吸细菌培养确诊为SIBO。此外，在最近的一项研究［11］中，患有慢性腹泻和吸收不良综合征的青年中有4%（12/296）被发现患有低丙种球蛋白血症，其中25%（3/12）被诊断为SIBO。虽然这些发现表明在患有免疫缺陷的儿童和青年中，SIBO的患病率相对较高，但还需要大规模的研究来证实这种联系。艾滋病和其他免疫缺陷病一样，均与SIBO相关。TINCATI等［12］研究发现，艾滋病导致肠道细菌移位的机制有3种：肠黏膜屏障的破坏、CD4+T细胞的耗尽导致黏膜免疫系统的破坏以及肠道菌群构成的改变。同时最新的研究［13］还发现，HIV相关自主神经病变与SIBO密切相关，并且SIBO与血浆白细胞介素-6的升高有关。自主神经系统能通过迷走神经的胆碱能纤维来促进胃肠道运动，所以迷走神经功能障碍可能会导致肠动力减弱。这在胃和近端小肠更为明显，此处迷走神经与肠道神经元的接触最为紧密。与此同时，MMC也依赖于迷走神经的完整性。乳糜泻是一种自身免疫性肠病，由摄入麸质引起，麸质是小麦、大麦和黑麦中含有的一种不可消化的蛋白质分子。最近一项系统回顾［14］发现，乳糜泻中SIBO的总体患病率很高（20%），远高于非乳糜泻人群（0%～5.9%），并且在无麸质饮食后症状没有改善的患者中，SIBO更常见。乳糜泻导致SIBO最可能的原因是小肠运动障碍，有研究已经证明乳糜泻中存在胃肠动力不足。在许多未经治疗的乳糜泻患者中，发现他们口盲部通过时间延长、传输速率减慢。肠道电活动和收缩功能障碍被认为是本病的主要病理生理基础。早期BASSOTTI等［15］也证明了乳糜泻中存在MMC协调不足，其特征是离散的簇状收缩、巨大空肠收缩和阵发性收缩的爆发。另外，最新的一项研究［16］发现，经典免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）与类固醇单独或联合治疗均可增加SIBO的风险，而通常作为参考的其他抗炎药物（如5-氨基水杨酸）并不能改变SIBO的风险，这提示免疫抑制是导致SIBO的病因之一。

2 SIBO的危险因素

2.1 IBS 早期的两项Meta分析［17-18］显示，IBS患者中SIBO的患病率在39%～54%之间。不过这些Meta分析的结果不够准确，这是因为有大量的研究都是使用呼气试验来诊断SIBO，而不是用更为准确的近端小肠抽吸液培养。此外，以前的Meta分析也没有关注不同亚型IBS中SIBO的患病率。最近，GHOSHAL等［19］对37项研究进行Meta分析发现，在符合IBS诊断标准的患者中，SIBO的患病率在4.3%～83.7%，患病率的差异如此之大的原因是受试底物、诊断方法和标准不同导致的。不过无论使用何种诊断方法，IBS患者的SIBO患病率都是对照组的1.2～8倍，并且腹泻型IBS患者较其他亚型更易发生SIBO。有研究［3］还发现，在IBS患者中，高龄、女性和明显的腹胀症状是SIBO的预测因素。不过目前对于SIBO和IBS的之间的因果关系尚没有定论，这主要是因为在临床中用于诊断SIBO的方法并不完全有效。

2.2 胰腺炎 慢性胰腺炎（CP）是一种慢性纤维炎症性疾病，会导致胰腺不可逆的形态学改变和内、外分泌功能不全。最新的一项Meta分析［20］发现，在包含518名CP患者的13项研究中，SIBO的总体患病率为38.6%，健康对照组为9.9%，这个结果具有相当大的异质性；进一步通过Meta回归分析发现，胰腺外分泌功能不全（PEI）和诊断方法解释了SIBO患病率在不同研究中的差异。CP导致SIBO的原因可能是脂肪吸收不良、糖尿病神经病变、饮酒、手术和PPI的使用所致。此外，在PEI患者中，蛋白水解酶的抗菌作用减弱、胃肠动力的障碍以及胰液分泌减少都有利于细菌的过度生长。同时SIBO也在急性胰腺炎的患者中发现，并与疾病严重程度有关。

2.3 IBD 在IBD患者中，防御SIBO的常见机制如完整的回盲瓣、胃酸分泌、肠道动力和完整的免疫系统，经常因疾病的并发症、免疫抑制治疗或者手术干预而受到损害。因此，该人群中SIBO的发病率较高。SHIRLEY等［21］的一项研究显示，在147例IBD患者中有61.9%的患者SIBO阳性，且克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC）之间的SIBO发生率无明显差异。然而，在先前的研究中，CD患者的SIBO发生率高于UC患者［22］。RANA等［22］调查了印度北部UC和CD的SIBO患病率，分别为17.8%和45.2%。造成这些差异的原因暂不清楚，还需要大规模的统计分析。另外，RICCI等［23］的一项最新研究发现，在CD中狭窄型CD和粪便钙卫蛋白升高是SIBO的独立危险因素。钙卫蛋白是一种中性粒细胞或巨噬细胞衍生的蛋白，当它在大便中增加时，表明肠道发生了炎症。同时该研究也发现SIBO与CD的并发肠道炎症有关，但与患者的全身炎症无关。

2.4 肝病 一项最新的Meta分析［24］统计了SIBO在慢性肝病中的平均患病率，根据检测方式的不同，其发病率在36%～68%之间。同时他们还发现肝硬化患者与非肝硬化患者中SIBO的发病率并无明显差异。在肝脏疾病的影响下，小肠运动障碍、免疫和肠道屏障功能受损以及肠道菌群构成的改变可能是导致SIBO的原因之一。在肝硬化中，SIBO与肝性脑病、内毒素血症和自发性细菌性腹膜炎的发生有关。

2.5 肥胖 多项研究［25］表明SIBO与肥胖相关，不过结果并不完全一致。最近，KARN等［26］统计了所有关于肥胖个体中SIBO风险的研究，通过分析发现，肥胖者患SIBO的风险比非肥胖者几乎高出两倍。当只包括西方国家的研究时（排除了唯一一项亚洲的研究），SIBO的风险增加至三倍并有统计学意义。这项研究表明，肥胖可能是SIBO的一个危险因素，尤其是在西方人群中。造成这一结果的第一种机制是肥胖患者肠动力障碍的风险增加。肥胖通过增加小肠簇状收缩的同时影响空腹的收缩活动，从而对肠动力产生负面影响。小肠簇状收缩的发生率增加可能会影响小肠推进动力，从而影响细菌从小肠的清除。第二种机制可能与肠道菌群有关，有研究［27］发现肥胖者和非肥胖者肠道菌群的构成有所差异。肠道菌群能调节肠道的运动，所以肠道菌群构成的改变可能会导致肠道运动障碍，进而增加患SIBO的风险。

2.6 ASD 大多数ASD儿童都有胃肠道症状，这意味着ASD可能与肠道菌群功能异常之间存在联系。WANG等［28］研究发现，ASD患者发生SIBO的比例明显高于对照组，并发现SIBO与更严重的ASD症状相关，这表明自闭症越严重的儿童越有可能发生SIBO。ASD导致SIBO的原因尚不明确，但可能与肠道菌群异常有关。一项初步研究［29］表明，在ASD中肠道菌群的功能和构成与脑-肠轴有关。脑-肠轴是肠道与大脑之间的双向通信系统。沿着这个通道，大脑和肠道通过中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统（肾上腺轴）、免疫系统、肠神经系统相连接。最近，有研究认为肠道菌群也能影响大脑，从而在脑—肠轴中起作用，因此提出了菌群—脑—肠轴的概念。这引起了人们对肠道菌群在神经退行性疾病和神经炎性疾病中的潜在作用的兴趣。有研究［30］发现，SIBO与帕金森病和多发性硬化症相关，并且在帕金森病中，SIBO的患病率还与疾病的严重程度有关。另外，在最新的研究中还发现，SIBO与囊性纤维化、甲状腺功能减退症［16］、糖尿病、冠状动脉疾病、深静脉血栓形成、幽门螺杆菌感染、家族性地中海热、胆石症以及部分胆囊切除术有关。

综上所述，SIBO的病因非常复杂，主要与保护性抗菌机制障碍（如胃酸缺乏、PEI、AIDS）、解剖异常（如小肠梗阻、憩室、盲襻形成）、肠动力障碍和免疫抑制有关。随着研究的深入，发现SIBO与其他疾病之间的关系更是错综复杂。虽然目前诊断SIBO的方法很多，但是对SIBO仍缺乏统一的诊断标准，这就导致各项研究的结果差异较大。现普遍认为近端小肠抽液培养为SIBO的“金标准”，但它为侵入性检查，难以在临床上推广。各类呼气试验虽然简便、无创，但敏感性和特异性相对不高。因此我们迫切需要一种经过验证和可靠的诊断方法。