代谢综合征患者血清胆红素水平与胰岛素抵抗的相关性分析

刘莉，吴霞，邹国良，杨跃光，韩宇博

1黑龙江中医药大学附属第一医院心血管病一科，哈尔滨150040；2黑龙江中医药大学

代谢综合征（MS）包括血脂异常、高血压、高血糖等一系列代谢紊乱疾病，通常与中央脂肪堆积有关，是心血管疾病（CVD）发生发展的危险因素［1-2］。研究［3］显示，MS不仅可使2型糖尿病（T2DM）和CVD的风险在5～10年内分别增加5倍和2倍，而且与无MS患者相比，无论既往有无心血管事件病史，有MS的患者中风和心肌梗死的风险分别增加了2～4倍和3～4倍。目前，MS发生发展的具体机制尚不完全明确，但其核心环节是胰岛素抵抗（IR）［4］。胆红素是临床常规检查的生化指标，除了作为体现肝胆和血液系统疾病的指标外，亦是机体内重要的抗氧化剂。在韩国一项回顾性纵向研究［5］中，选取11 613名基线胆红素水平不超过34.2μmol/L的非MS参与者，评估胆红素变化百分比与MS事件风险之间的关联，发现基线胆红素水平在女性中与MS发病率呈显著负相关。研究［6-7］表明，在没有肝胆病理和溶血条件的情况下，血清胆红素水平与代谢疾病的发展之间存在负相关关系，血清胆红素水平轻度升高对机体健康有益。此外，在一项前瞻性队列研究［8］中发现，生理浓度下较低的胆红素水平是冠心病事件的独立危险因素。为明确胆红素与IR在MS患者中的关系，本研究观察了MS患者血清各亚型胆红素水平，并分析其与IR的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2019年12月在黑龙江中医药大学附属第一医院心血管疾病内科临床住院部及门诊中心就诊的患者118例，其中MS患者62例，男26例、女36例，年龄39～75（61.0±8.5）岁，记为MS组；非MS患者56例，男25例、女31例，年龄47～75（60.3±6.5）岁，记为非MS组。两组患者基本资料具有可比性（P均>0.05）。MS诊断参照2017版《中国2型糖尿病防治指南》中基于我国人群的研究证据所制定的诊断标准，具备以下3项或更多项：①腹型肥胖：腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.10 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：血压≥130/85 mmHg及（或）已确诊为高血压并治疗者；④空腹甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L。排除标准：①年龄<18周岁及>75周岁者；②妊娠或哺乳期妇女、1型糖尿病、继发性高血压、家族性血脂异常者；③严重心、肝、肾功能障碍者、恶性肿瘤、严重感染或自身免疫性疾病、血液病以及可能导致胆红素水平改变的慢性疾病者；④服用影响胆红素代谢药物者；⑤总胆红素（TBIL）>21μmol/L，间接胆红素（IBIL）>20μmol/L，直接胆红素（DBIL）>7μmol/L；⑥人体测量及实验室资料不完善者。本研究通过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会伦理学审查，患者均签署知情同意书。

1.2 两组患者血清胆红素检测及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测算 所有患者禁食12 h后，于清晨抽取空腹静脉血5 mL，采用重氮法检测血清TBIL、DBIL、IBIL，采用酶化学法检测空腹血糖（FPG），采用化学发光法检测空腹胰岛素（FINS），并计算HOMA-IR。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。计量资料呈正态分布时以表示，比较用两独立样本t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用Mann-Whitney U检验；计数资料比较用χ2检验。相关性分析用皮尔逊相关分析法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清TBIL、DBIL、IBIL、HOMA-IR比较 MS组患者血清TBIL、DBIL、IBIL、HOMA-IR分别为10.3（4.8，15.6）μmol/L、2.8（1.1，6.9）μmol/L、7.6（3.7，10.2）μmol/L、3.03（0.96，18.38），非MS组患者血清TBIL、DBIL、IBIL、HOMA-IR分别为12.3（7.5，16.1）μmol/L、3.4（1.9，6.9）μmol/L、8.4（4.5，10.2）μmol/L、1.69（0.69，4.75），两组相比，P均<0.05。

2.2 MS患者血清DBIL、IBIL、TBIL水平与HOMAIR的相关性 相关性分析结果显示，MS患者血清DBIL、IBIL、TBIL水平与HOMA-IR均呈负相关关系（r分别为-0.471、-0.624、-0.690，P均<0.01）。

3 讨论

较低水平的生理胆红素水平与MS的发病关系密切。在一项对65岁以上的1 728名中国公民参与的横断面研究［9］发现，血清TBIL水平是中国老年妇女代谢综合征的独立预测因子，其每升高1 mmol/L，女性代谢综合征的风险降低9.0%。相似的结果在国外研究中也有发现。在日本社区居住的女性中，血清TBIL和MS之间存在独立的负相关关系［10］。当前来看，诸多研究多从总胆红素的角度出发，基于此，LI等研究人员从DBIL出发，对1 339例无MS受试者的5年随访中发现，经调整饮酒、吸烟、年龄、体育活动等因素外，血清DBIL浓度与5年期间中国健康男性MS的发病率呈负相关［11］。因以上研究均未囊括所有胆红素亚型，所以本研究调查了MS患者与非MS患者体内各亚型胆红素水平特点。

本研究发现，MS组患者HOMA-IR显著高于非MS组，该结论与IR为MS的核心发病机制相一致［12］。本研究还发现，生理浓度下MS组各胆红素亚型与HOMA-IR呈负相关。胆红素作为肝功能障碍的标志，已被发现具有很强的抗炎和抗氧化作用［13-14］，而许多临床试验和基础研究均发现IR和炎症、氧化应激联系紧密［12］，由此可推测，生理浓度下较高水平的胆红素可改善IR。DONG等［15］研究发现，胆红素治疗的瘦素受体缺陷小鼠能显著降低血糖水平并改善IR，且内质网应激标志物的表达下降，其包括葡萄糖调节蛋白78等。在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中进行同样治疗，其体质量和IR均降低，且巨噬细胞的浸润和促炎细胞因子的表达均降低。胆绿素因水溶性高，可被胆绿素还原酶迅速转化为胆红素。TAKEI等［16］研究显示，DIO小鼠口服胆绿素2周之后进行腹腔胰岛素耐量实验，发现其逆转了DIO小鼠脂肪组织中的Cd11c基因（编码M1巨噬细胞标记物）和肿瘤坏死因子-α基因（编码促炎细胞因子）的高表达。通过这些研究可以发现，胆红素改善IR的机制可能是抑制炎症与降低内质网应激。

脂肪组织细胞是重要的内分泌代谢器官之一，可分泌各种激素及经典细胞因子，可因其功能异常而导致胰岛素信号通路发生改变，进而导致IR［12］。腹型肥胖是MS的主要表现之一，与IR联系紧密，能引起高水平的TG和低水平的HDL-C血症［18］。在调节糖脂代谢相关基因中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是关键转录因子［24］，较高水平的胆红素水平可能通过调节不同脂肪因子和PPARγ水平来改善IR。LIU等［19］研究发现，经胆红素治疗两周后的DIO小鼠，其葡萄糖摄取和胰岛素利用有所改善，瘦素明显降低、脂联素轻微升高、PPARγ水平恢复、逆转肝脏胰岛素受体表达下降，显著降低了脂质代谢的关键调控因子胆固醇调节元件结合蛋白1［20］的表达。目前，在已知的脂肪因子中，瘦素的循环水平主要受体内脂肪细胞数量、大小的影响［21］。而ZHAO等［22］的研究表明，在肥胖的背景下，部分减少的瘦素可以恢复下丘脑的瘦素敏感性。脂联素通过与受体AdipoR1和AdipoR2结合，发挥胰岛素增敏作用［23］。在肥胖患者中血红素氧合酶-1（HO-1）的水平和活性较低，HO系统可通过增加胆红素和一氧化碳（CO）水平和降低血红素水平来缓解氧化应激的有害影响，而HO-1可催化血红素氧化生成亚铁、CO和胆绿素，胆绿素随即转化为胆红素［25］。研究［26］表明，通过对HO-1的诱导可改善胰岛素敏感性，HO-1上调可在体内对胰腺β细胞提供细胞保护作用。NDISANG等［27］研究发现，通过使用HO诱导剂增强HO系统活性及增加其衍生物，改善了非肥胖胰岛素抵抗T2DM模型大鼠的IR。在本研究中，相较于非MS患者，MS患者在生理范围内各亚型胆红素水平均低于非MS患者血清胆红素水平，因此推测，较高水平的胆红素水平可能通过以上的机制来改善IR，进而延缓MS的发生。

综上所述，MS患者血清各亚型胆红素水平均降低，HOMA-IR升高，且两者负相关，提示生理浓度下较低的胆红素水平可能是IR作为MS发生发展的重要危险因素的机理之一。因此，MS患者血清胆红素水平轻度升高可能导致临床效益，并具有治疗潜力，希望本研究能为MS患者的进一步基础研究提供临床依据。本研究不足之处在于样本量小，缺少吸烟、饮酒、体育锻炼等生活习惯相关资料，未能排除这些因素的影响，且患者均来自于同一家医院，结果存在一定的局限性。