温阳利水法治疗中晚期慢性心力衰竭研究进展

刘晨萍，董耀荣，袁晨越

(上海中医药大学附属上海市中医医院，上海 200071)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是由于各种原因导致心脏结构或功能发生异常改变，从而导致心室的收缩或舒张功能发生障碍，引起的一组复杂的临床综合征[1]。CHF全球患病率估计已超过3770万，研究统计，发达国家的CHF患病率约1%～2%，而70岁以上患者占CHF患病率的10%以上[2]。2003年我国CHF流行病学调查显示，35～74岁城乡居民心力衰竭患病率为0.9%[3]。最新的China-HF前瞻性、多中心研究显示，我国CHF患者平均年龄低于欧美、日本等发达国家，CHF住院患者的病死率为5.3%[4]。现代医学对于CHF的认识逐渐深入，但现阶段绝大多数治疗仍无法逆转中晚期CHF患者病理性心室重构进程，此外CHF中晚期患者长期大量使用西药，带来诸多不良反应[5]，因此寻求中西医结合治疗，成为现阶段重要的研究方向之一。

1 中医病因病机

中医古籍并未出现“慢性心力衰竭”这一病名，但从临床表现、病因病机等方面分析，可找到相关记载，最早见于《内经》[6]。《素问·痹论》：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘，嗌干，善噫，厥气上则恐”。《灵枢·胀论》：“心胀者，烦心短气，卧不安”。东汉的张仲景提出“心水”病名，《金匮要略·水气病脉证并治第十四》：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”。通过心力衰竭相关症状表现，大多数医家将“慢性心力衰竭”归为“心悸”“心水”“水肿”“胸痹”“喘证”等病证范畴。

在CHF病因病机的认识方面，查找相关中医古籍可以发现，张仲景在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证治第十二》描述：“水在心，心下坚筑，短气，恶水不欲饮”“夫病人饮水多，必暴喘满。凡食少饮多，水停心下，甚者则悸，微者短气”。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“六淫七情之所感伤，饱食动作，脏气不和，呼吸之息，不得宣畅而为喘急。亦有脾肾俱虚，体弱之人，皆能发喘”。张景岳《景岳全书·喘促》：“实喘者有邪，邪气实也；虚喘者无邪，元气虚也”。由此可见，古代医家对于心力衰竭的认识，主要病因概括为体虚劳倦、感受外邪等，病机则可分为虚实两方面，虚者包括气、血、阴、阳亏虚导致心失所养，实者多有血瘀、痰浊、水饮等病理因素。

对于CHF的辨证分型，中医对其一直以来缺乏明确的标准与分类，现代医家通过不同的角度进行辨证论治。符德玉教授认为中医三焦辨证所特有的生理功能特点，对于CHF的临床辨证治疗有着重要的作用[7]。上焦以心肺为主，通过温通心阳、宣通肺气等治疗方法，对于CHF早期的咳痰、喘息不得卧等有较好的效果；中焦的关键在于脾，脾气虚则容易导致食欲不振、恶心等症状，温补脾阳、补益脾气能够较好的改善症状；下焦则应注重固肾利水。郭美珠等[8]则认为CHF是全身性的疾病，辨证的关键虽然在于心，但也应当兼顾其他脏器，通过心肺、心肾、心脾、心肝同治，从整体观念出发，达到治愈疾病的目标。《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[9]则将CHF分为A、B、C、D四个阶段，A、B阶段主要为具有心力衰竭风险但还未发病的患者，中医以原发病证候为主，可能伴有心气虚等表现；C、D阶段为已出现相关临床症状的CHF患者，甚至已经逐渐发展为CHF后期，中医辨证以气虚血瘀为主，后期则可能出现阳虚或水饮等较严重的证候。

2 温阳利水法治疗CHF临床研究

CHF可以由虚、瘀、水三者的相互作用来概括其病机，心气虚至中晚期逐渐发展为心阳虚，这是CHF的病理基础[10]；而瘀则是CHF最主要的病理环节，存在于疾病发展的全程；当CHF发展至中晚期，出现痰浊、水饮等病理产物，即为水代谢异常。中晚期CHF正是“阳虚”与“水饮”相互影响，相互促进，最终导致疾病不断恶化，甚至危及生命。因此在临床中，大多数中晚期CHF患者治疗多以温阳利水之法为主，心属火，为阳中之阳，人体生命活动有赖于心阳的温煦。心阳即亏，则脾肾之阳亦亏。通过温补心阳，使脾肾之阳得以温煦，脾运化得复，同时佐以肾阳温煦蒸化；肾主水液，加以脾气的制约，同时辅以利水渗湿之药，共同温化体内痰浊、水饮。温阳则本虚得治，阳气得以固护；利水则标实得化，水饮、痰湿得以温通，病情得以缓解。

赵丽萍等[11]对100例CHF阳虚水泛证患者进行随机对照研究，结果表明相较于单一的西医常规治疗，温阳利水法可以有效改善患者NT-proBNP心力衰竭指标，提高患者心功能水平、运动耐量及生活质量。刘湘杰[12]通过观察192例CHF阳虚水泛证患者，给予中药温阳利水方的患者心功能、心输出量、心脏指数、射血分数等改善程度均优于常规西医治疗的患者，表明温阳利水法治疗CHF可以较好的改善症状，提高心功能，有利于患者预后。何清清等[13]采用温阳利水的强心方配合穴位贴敷治疗CHF患者，可有效改善CHF患者预后。牛媛媛等[14]观察参葶泻肺强心方联合西医常规治疗CHF的疗效，联合组患者的血清MMP-9水平降低，提示参葶泻肺强心方具有一定延缓心肌重构与心脏扩大的作用。赖吉珍等[15]通过对比西医常规治疗与西医常规治疗联合参桂强心利水方、艾灸治疗，发现参桂强心利水方联合艾灸能够较好的抑制心肌损伤,通过调节神经内分泌、免疫功能等机制改善CHF患者心功能,防止心力衰竭恶化。

除了采用温阳利水法中西医结合治疗中晚期CHF外，在CHF后期治疗过程中，西医常规使用的利尿剂对于减轻心脏负荷、控制体内水潴留有着关键作用，然而部分CHF患者长期使用利尿剂，很容易出现利尿剂抵抗[16]，而温阳利水的中药可有效解决这一问题。张献献等[17]则通过随机分组60例CHF患者，对比单纯的西医治疗与自拟强心利水方辅助西医治疗，证实了心力衰竭晚期患者多由气虚逐渐发展为阳虚，同时还伴有水饮内停等表现，使用温阳的淫羊藿、桂枝配合利水的葶苈子、泽兰等温阳利水，可有效提高临床疗效，减轻细胞凋亡程度，还可避免大量使用西药带来的不良反应。滑莹莹等[18]调查发现在临床中利尿剂抵抗的发生率高达30%。病理学研究证实，炎症因子不仅加重心室重构，增加心肌的损伤程度，很大程度上也反应了利尿剂抵抗的发生程度。而强心利水通脉汤使用了附子温阳为君药，茯苓、葶苈子、车前子利水，有效抑制了炎症因子表达，对于利尿剂抵抗的CHF患者有着较好的临床疗效。

3 温阳利水法治疗CHF的基础研究

目前，已明确心力衰竭发生发展的基本机制是心室(肌)重构[19]。心室重构(Ventricular remodeling，VR)是指在病理条件下，心脏通过心肌细胞结构、功能等改变来适应损伤的一种反应。反应过程中除心肌细胞外，大量其余细胞也参与其中，包括成纤维细胞的促进纤维化作用、血管平滑肌细胞的促进血管硬化作用、血管内皮细胞的促进内皮功能障碍作用和以及白细胞的促进炎症作用等。

刘尚等[20]通过将35只兔随机分为温阳振衰颗粒高、中、低剂量组、阳性对照及模型组、正常组，与对照及模型组比较，温阳振衰颗粒组的兔血浆白介素-4、白介素-10水平上升，可溶性基质裂解素-2及NT-proBNP含量下降，提示温阳振衰颗粒可能通过提高抗炎症细胞因子水平，降低CHF患者血中炎性物质，延缓各类炎性介质参与诱发CHF进程。刘晓蕾等[21]探究了参草通脉颗粒对CHF大鼠抗心室重构的作用机制，结果显示参草通脉颗粒通过抑制基质金属蛋白酶-1(Matrix metalloproteinase，MMP-1)的表达，同时上调金属蛋白酶组织抑制物-1(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1)达到维持细胞外基质平衡的目的，从而维持心肌胶原蛋白形态与结构，抵抗心室重构的进程。魏月娟等[22]通过对CaN-NFAT3信号通路的研究，提示以温阳利水为基础的强心方可能通过改善钙循环以达到增强CHF大鼠心肌舒缩功能，抑制心肌重构作用。黎军宏等[23]对40只CHF兔血流动力学变化进行观察，结果显示实验组兔心脏彩超显示，其左室收缩末、舒张末内径较用药前明显减少，左室射血分数、左室缩短分数明显提升，提示扶阳强心方可能通过调控ERK1/2信号通路，改善CHF兔血流动力学水平。蔡娟等[24]研究了温阳利水方对CHF大鼠的治疗作用，提示温阳利水方通过抑制炎症反应、抗氧化应激作用以及减缓细胞凋亡等,改善了CHF大鼠的心功能。

4 温阳利水法的药理学研究

郑咏之等[25]通过搜集分析国医大师及全国名中医对于CHF的各类证治用药，采用统计学方法分析了近40余年来各位医家在心力衰竭中的用药规律发现，CHF的临床用药中以补益类、利水渗湿类、活血化瘀类药物出现频数较多，排名前五位的中药分别为茯苓、附子、白术、黄芪、桂枝。由此可见，在CHF的辨证论治中，温阳利水法是治疗本病的关键。附子味甘、辛，大热，归心、肾、脾经，有回阳救逆，补火助阳，温经通络等功效，《金匮要略》描述其为“上助心阳，中温脾阳，下补肾阳，为回阳救逆第一品药”，现代药理学表明附子具有较好的强心、抗心律失常、降压等作用，其可通过兴奋β受体,促进人体释放儿茶酚胺，从而达到强心作用。研究发现附子可通过作用于ACE2-Ang(1-7)-MAS受体轴，调控肾素-血管紧张素系统以达到控制心室重构及阻止疾病发生发展的作用。动物实验表明，附子汤通过抑制肾素-血管生成素-醛固酮系统活性,下调了CHF大鼠神经细胞因子的分泌；通过调节CHF大鼠神经内分泌系统以改善心功能，延缓CHF进程。桂枝味辛、甘，温，归心、肺、膀胱经，有发汗解肌、温经通脉、助阳化气、平冲降气之功效。桂枝既可扶脾阳以助水运，又可温肾阳、逐寒邪以助膀胱气化，而行水湿痰饮之邪，同时其性温，可助心阳，通血脉。药理学研究发现，桂枝主要成分为桂皮醛，其对血管内皮具有一定的保护作用，同时可促进血液循环，通过扩张血管、抑制炎症细胞分泌等，达到改善心功能的作用。茯苓味甘、淡、平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾、宁心之功效，其味甘则补，淡则渗，既可祛邪又可扶正，具有利水不伤正气之效，同时其善渗泄水湿，可使湿无所聚、痰无所生，为利水之要药。研究发现茯苓中有效成分茯苓素可以作为一种新的醛固酮受体拮抗剂，从而达到利尿作用[26]。通过茯苓对水负荷大鼠利尿作用的研究发现，其利尿作用可能与血浆ANP水平存在一定的联系[27]。此外，相关动物实验表明茯苓、桂枝药对可以调节CHF大鼠血压，有效改善CHF大鼠心肌肥厚与心室重构，抑制心肌纤维化，其作用机制可能与调控神经内分泌系统过度激活，控制相关炎症反应有关[28]。

5 结语与展望

综上，现阶段通过温阳利水法治疗CHF的研究已取得较大进展。温阳利水法治疗中晚期CHF对于患者的主观症状有着较好的改善作用，并且将中医“治未病”思想应用于CHF的预防，可有效降低复发率。温阳利水法联合西医治疗CHF，不仅在延缓病情进展方面取得较好的临床疗效，而且还能提高患者生活质量，延长患者生存时间[29]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》已将以益气温阳利水法制订的芪苈强心胶囊作为治疗CHF的推荐用药[30]。

但同时我们也应看到，现阶段温阳利水法治疗CHF虽然具有多靶点、多途径、不良反应少等优势，但受限于中药汤剂复方成分复杂、中药药理学作用机制不明确等因素，中医药治疗CHF的具体机制研究仍亟待研究。此外，通过资料整理发现，临床研究中样本容量小、观察时间短、缺乏有效的双盲循证医学研究，中医药治疗仍处于辅助地位，中医诊断辨证等缺乏统一、客观标准等问题也制约了中医药发展。所以今后应运用现代药理学、病理学、生理学等对中药治疗CHF作用机制、药物安全性等进行更加深入的研究，为CHF患者提供更加安全有效的治疗方案。