SH2B1基因多态性与2型糖尿病发病相关性的研究进展

曹仁俊，杨艳兰

1山西医科大学，太原030000；2山西医科大学附属人民医院

2型糖尿病（T2DM）是以高血糖为特征的代谢性疾病。除环境因素外，遗传易感性也在T2DM的发病中起关键作用。全基因组关联研究识别出众多基因如KCNQ1、CDKAL1、TCF7L2、HNF4A、SH2B1、HNF1B、DUSP9等与T2DM的发病、预后及疾病的严重程度密切相关［1-2］。类固醇受体共激活因子同源性2B衔接蛋白1（SH2B1）是哺乳动物的一个关键代谢调节因子，在脂肪组织、脑、肝、心、骨骼肌中均有丰富的表达。SH2B1基因位于16号染色体，长度10 kb，包含9个外显子。SH2B1基因通过交替的mRNA剪接编码α、β、γ、δ四种同工型，这四种亚型具有相同的保守的N端二聚化（DD）和中央血小板同源性（PH）结构域，不同的C端SH2结构域［3-4］。SH2B1作为重要的衔接蛋白，能够将特定的蛋白质募集到活化的受体上，参与Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶介导的多种信号通路，如胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、神经生长因子、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），以及JAK家族的酪氨酸［5］。此外，SH2B1还具有增强JAK2激酶活性［3］及IR激酶的催化活性［6］的功能，在多个信号转导通路中发挥关键作用。SH2B1可通过响应包括胰岛素、瘦素、生长激素在内的外部刺激来激活多种细胞途径，增加瘦素信号、提高胰岛素特异性及效率，进而调节能量代谢和体质量。胰岛素抵抗是T2DM的主要发病机制，而SH2B1与胰岛素抵抗、肥胖等相关。研究显示，SH2B1的基因多态性与糖尿病的发生明显相关，SH2B1基因突变体可增加T2DM的发病风险［7］。探讨SH2B1基因位点及遗传变异与T2DM发病的相关性，可为T2DM的治疗及治疗提供新思路。现将SH2B1基因多态性与T2DM相关性的研究进展综述如下。

1 SH2B1参与胰岛素信号转导

在胰岛素信号转导通路中，胰岛素与胰岛素受体（IR）结合后，促进胰岛素受体底物（IRS）磷酸化为含SH2结合位点的锚蛋白，结合磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）上的p85亚基，进而催化细胞质膜上的2磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）磷酸化为3磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。PIP3与PI3K、依赖性激酶1（PDK-1）及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（Akt）的PH结构域结合，激活PDK-1，使Akt磷酸化被激活。Akt调节脂肪细胞及肌肉内的胰岛素敏感性葡萄糖转运体（Glut4）的转位，Akt激活后，使得糖原合成激酶（GSK）磷酸化失活，从而不能抑制糖原合成酶的活性。SH2B1通过以下两种方式在胰岛素信号转导通路中发挥重要作用。

1.1 增强胰岛素信号 受到胰岛素刺激后，SH2B1从胞质转移到质膜上，通过其SH2结构域结合IR，刺激IRS的α亚基激活，并促进β亚基的三个酪氨酸残基Tyr1158、Tyr1162和Tyr1163磷酸化，随后IRS磷酸化［8］。同时，SH2B1也是胰岛素敏感剂，可与IR相互作用，显著稳定IR的活性构象，增强IR的催化活性和IRS蛋白的酪氨酸磷酸化［9］。SH2B1的β亚基（SH2B1β）可显著增强胰岛素刺激IRS1和IRS2酪氨酸磷酸化的能力，另外，SH2B1的突变体R555E的SH2结构域内存在一个点突变，导致其无法与IR结合，失去了刺激IRS磷酸化的能力［10］。SH2B1同源二聚体和低聚物被预测可同时结合IR和IRS蛋白，合成有组织的信号复合物，从而增加胰岛素的特异性和效率。

COTE等［11］报道，在SH2B1基因敲除小鼠中，骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素信号明显减弱，表现为高胰岛素血症、高血糖以及糖耐量降低，进一步确定了SH2B1是小鼠胰岛素表达的调节剂。FLORES等［12］对SH2B1的PH结构域存在氨基酸缺失的小鼠进行研究，发现年轻非肥胖的雌性小鼠胰岛素信号减弱，导致胰岛素浓度升高并伴有糖耐量减低，这些小鼠最终表现出肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量超标。

1.2 参与β细胞调控 SH2B1可参与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）对β细胞的调控通路中［13］，通过调控β细胞进一步调节胰岛素分泌。动物实验表明，在正常喂养的健康小鼠胰岛β细胞中检测到高度表达的SH2B1蛋白；而在高脂饮食喂养的胰腺特异性SH2B1基因敲除（PKO）小鼠中，胰岛β细胞凋亡增加，β细胞增殖、β细胞质量及胰腺胰岛素含量降低；且PKO小鼠更容易受到链脲佐菌素诱导的β细胞破坏、胰岛素缺乏和高血糖症的影响。可见，β细胞中的SH2B1是一种重要的生存和增生性蛋白，可在胰岛素抵抗状态和对β细胞应激的反应中促进代偿性β细胞扩增［14］。

由上可见，SH2B1可通过增强胰岛素及其受体的信号、参与β细胞调控等方式参与到胰岛素信号转导通路中，进而参与T2DM的发病。这为T2DM的治疗提供了新的思路，将SH2B1作为β细胞扩增的新型调节剂用于T2DM的治疗。

2 SH2B1参与瘦素信号转导

瘦素是白色脂肪组织分泌的一种激素，其不仅对食欲和能量消耗有调节作用，还可以直接作用于脂肪组织，抑制脂肪细胞脂质合成。瘦素和胰岛素信号之间存在相互作用。研究显示，瘦素可损害胰岛素信号传导的早期步骤，如肝细胞中IRS-1的酪氨酸磷酸化［15］；还可模拟胰岛素的作用，如刺激C2C12肌管中的葡萄糖转运和糖原合成。瘦素的这些作用可能是由PI3激酶介导的［16］。T2DM患者血液中瘦素水平明显高于健康人，血清瘦素水平升高与胰岛素抵抗和糖代谢紊乱呈正相关［17］。这提示血中瘦素水平升高可引起胰岛素抵抗，降低胰岛β细胞功能，从而导致T2DM发病。CHEN等［18］观察了SH2B1杂合缺失的瘦素缺陷型ob/ob小鼠，发现小鼠普遍存在胰腺及血浆胰岛素水平降低，这加剧了小鼠的高血糖和糖耐量减低症状。瘦素与胰岛素之间的相互作用决定了瘦素在T2DM的发病中起重要作用。

瘦素信号转导包括酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子（JAK2/STAT）通路、IRS/PI3通路、蛋白酪氨酸磷酸酶2/丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调控激酶（SHP2/MAPK/ERK1/2）通路和腺苷酸活化蛋白激酶/乙酰辅酶A羧化酶（AMPK/ACC）通路等［19］。瘦素信号转导主要是由JAK2介导的，而SH2B1是JAK2的正向调节剂，通过其SH2结构域与瘦素活化细胞信号蛋白结合，增强JAK2活性，并且可通过组装JAK2/IRS1/2信号复合物来增加瘦素信号，维持机体正常的能量代谢和体质量［8］。动物实验表明，SH2B1是体内瘦素敏感性的内源性增强子，可增强下丘脑中瘦素/瘦素受体（LepRb）神经元控制能量平衡及体质量的能力，这或许是通过增强LepRb/JAK2信号传导实现的；并且SH2B1通过将IRS蛋白募集到JAK2来介导瘦素对PI3激酶途径的刺激。由此推测，LepRb/SH2B1/PI3激酶这一途径也可能会介导瘦素刺激交感神经系统/棕色脂肪组织途径来增加能量消耗［20］。

最新研究通过分析响应胰岛素或瘦素细胞刺激的7个SH2B1变体（Arg67Cys、Lys150Arg、Thr175 Ala、Thr343Met、Thr484Ala、Ser616Pro和Pro689Leu）的罕见等位基因表达，检测到单核苷酸多态性位点rs7498665（Thr484Ala）降低了瘦素信号传导相关基因的表达。表明SH2B1变异体会对瘦素信号传导中的基因表达产生强烈影响［21］。

上述研究均证实，SH2B1基因多态性与瘦素信号转导有显著关联，通过增强瘦素信号来影响瘦素水平，进而影响胰岛素功能，在T2DM的发病及病程进展中发挥重要作用。

3 SH2B1参与脂肪细胞分化

3.1 调控脂肪细胞分化 脂肪细胞分化是肥胖和机体脂肪贮存的病理生理基础，脂肪细胞分化由胰岛素和IGF-1共同调节，它们通过激活受体酪氨酸激酶来传递信号。SH2B1是一种适配器蛋白，含有与胰岛素和IGF-1受体信号有关的SH2结构域。SH2B1β可参与调控脂肪细胞分化，在SH2B1缺乏的小鼠中，胚胎成纤维细胞的脂肪细胞分化减少；同时反转录—聚合酶链反应表明，SH2B1β过表达增加了成脂转录调节因子的表达，这表明SH2B1水平与脂肪生成密切相关［22］。据此推测，如果SH2B1β缺失或被阻断，将使脂肪干细胞难以分化为成熟的脂肪细胞，不利于脂肪细胞中脂质的积累，从而引起体质量增加。

3.2 提高肥胖风险 BMI升高是胰岛素抵抗和早期T2DM的重要危险因素，肥胖会增加罹患T2DM的风险［23-24］。而SH2B1基因与肥胖有密不可分的关系，是导致肥胖的遗传决定因素之一。

全基因组关联研究（GWAS）确定了SH2B1（rs7498665）中的A484T变体是肥胖症的重灾区之一，且rs7498665变体等位基因将肥胖症的风险提高了11%～26%［25］。随后GWAS研究发现，在染色体16p11.2上，与肥胖相关的变异主要集中在SH2B1基 因 上，其 编 码 变 体rs7498665（SH2B1：p.Thr484Ala）被鉴定为包含1 Mb连锁不平衡区的肥胖相关信号［26］。

一项针对肥胖儿童和青少年进行SH2B1突变筛查结果显示，约1%的肥胖儿童携带非同义SH2B1变异（不包括已知的多态性T484A）［27］。另一项针对严重早发性肥胖症患者的基因测序分析中，确定了4个SH2B1的变种，即T546A、A663V、V695M和A723V［28］。在欧洲人群中已发现4个SH2B1的错义突变，即P90H、T175N、P322S和F344LfsX20，其中F344LfsX20A突变体表达SH2B1蛋白明显减少，并且由于其缺乏SH2结构域，失去了对瘦素、脂肪细胞的正性调节作用，从而引起肥胖［29］。

密歇根大学的最新研究显示，在SH2B1的PH域编码区中鉴定出4个与人类肥胖相关的变异，即R270Q、R270W、E299G和P322S；经相关评估显示，存在上述变异的个体的胰岛素抵抗指数明显增高，显著增加了T2DM的发病风险［12］。一项荟萃分析确定了64种与BMI及双相情感障碍显著相关的基因，其中大多数位于NPIPL1和SH2B1基因附近［30］。上述研究表明，SH2B1基因与肥胖关系密切，是导致肥胖的遗传决定因素之一。SH2B1基因多态性及其遗传变异可影响SH2B1在脂肪细胞分化中的作用，进而影响T2DM的发病、病程进展及血糖控制。我们推测，与BMI相关的SH2B1基因多态性研究可为SH2B1或附近编码蛋白在T2DM中的病因学作用提供重要的新见解。

综上所述，SH2B1的衔接蛋白及增强子功能在抗肥胖和或抗糖尿病中起重要作用。关于SH2B1及其家族成员的研究尚处于中期阶段，许多重要问题仍未解决，针对SH2B1基因变异、缺失导致的肥胖和T2DM进行治疗，或开发以SH2B1基因为作用靶点的新药，将为T2DM的治疗带来全新的应用前景。