分化型甲状腺癌全切术患者首次131I治疗前血清ps-Tg对单纯肺转移的预测价值

唐梁思成，李智勇，朱辉，朱远，刘欣迪

徐州医科大学附属医院，江苏徐州221006

甲状腺癌是临床最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（DTC）占所有甲状腺癌的90%以上［1］。DTC的临床预后较好，但仍有少数患者发生远处转移，尤以肺部转移最为常见。DTC伴肺转移患者的10年生存率为60%～85%［2-3］，早期诊断并给予积极治疗是改善患者预后的关键，而临床上部分肺转移表现隐匿，单纯影像学检查无法及时诊断。研究表明，术后或首次131I治疗前血清刺激性甲状腺球蛋白（ps-Tg）水平异常升高可作为早期预测DTC远处转移的灵敏指标［4］。本研究通过观察DTC全切术后肺转移患者首次131I治疗前的ps-Tg水平变化，探讨血清ps-Tg水平对DTC全切术后单纯肺转移的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2018年12月在我院行首次131I治疗的DTC全切术后患者303例，男66例、女237例，年龄15～79岁。纳入标准：1～2月前行甲状腺全切术；经术后病理检查证实为DTC；治疗前血清学及影像学资料齐全，包括血清ps-Tg、促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、颈部彩超、胸部CT。排除标准：TgAb阳性；颈部彩超提示术后残余腺体或淋巴结转移；合并其他肺外远处转移。本研究为回顾性研究，符合《赫尔辛基宣言》。

1.2131I治疗方法 患者行甲状腺全切术后，不服用或停服左甲状腺素3～4周，使TSH水平达到30 mIU/L以上。根据2015版美国甲状腺协会（ATA）指南［5］及患者病情予以经验性131I治疗，剂量为1.11～7.40 GBq：清甲（清除残余甲状腺组织）治疗给予1.11～3.70 GBq，清甲兼顾清灶（清除无法切除的或隐匿的DTC组织、转移灶）治疗给予3.70～7.40 GBq。

1.3 血清ps-Tg水平检测 患者于131I治疗前1 d采集空腹肘静脉血，离心分离上层血清，采用电化学发光免疫分析法测定ps-Tg水平，试剂由瑞士罗氏公司提供。正常参考值范围为1.40～78.00µg/L，未达检测范围者记为0.04µg/L，超过检测范围者记为500.00µg/L。

1.4 肺转移的诊断 患者于131I治疗1周后，行131I全身显像（131I-WBS）及SPECT/CT融合显像（美国GE公司，InfiniaVCHawkeye4）。131I-WBS示肺部局限性异常摄131I灶及SPECT/CT融合显像证实有肺部实性转移灶，伴或不伴胸部CT提示肺转移者，定义为局限性肺转移；131I-WBS示两肺弥漫性摄取增高，且SPECT/CT融合显像和胸部CT均未发现实性结节者，定义为弥漫性肺转移；颈部彩超、胸部CT平扫、治疗后131I-WBS及SPECT/CT融合显像均为阴性者，定义为无转移。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的数据用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验。采用非参数法建立ps-Tg的受试者工作特征（ROC）曲线，以约登指数（灵敏度+特异度-1）为纵坐标、ps-Tg水平为横坐标作绘制曲线图，获得约登指数及其对应的ps-Tg最佳诊断界值点（DCP），计算灵敏度、特异度及准确率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清ps-Tg水平比较 无转移、局限性肺转移、弥漫性肺转移患者的血清ps-Tg水平分别为7.15（2.66，14.72）、125.90（27.39，500.00）、170.60（48.58，500.00）µg/L，无转移患者低于局限性肺转移和弥漫性肺转移患者（P均<0.01），局限性肺转移与弥漫性肺转移患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。ps-Tg<0.04µg/L者10例，均为无转移患者；ps-Tg>500.00µg/L者18例，其中局限性肺转移10例、弥漫性肺转移8例。

2.2 ps-Tg对DTC术后肺转移的预测价值

2.2.1 ps-Tg对DTC术后局限性肺转移的预测价值 ps-Tg预测局限性肺转移的ROC曲线下面积为0.830（95%CI为0.733～0.927，P<0.01），最大约登指数0.636对应的DCP为28.79µg/L。以28.79µg/L为界值，预测DTC术后局限性肺转移的灵敏度、特异度分别为75.8%、87.9%，准确性为86.4%（242/280），阳性预测值（PPV）为45.5%（25/55），阴性预测值（NPV）为96.4%（217/225）。

2.2.2 ps-Tg对DTC术后弥漫性肺转移的预测价值 ps-Tg预测弥漫性肺转移的ROC曲线下面积为0.929（95%C I为0.848～1.000，P<0.01），最大约登指数0.847对应的DCP为31.18µg/L。以31.18µg/L为界值，预测DTC术后弥漫性肺转移的灵敏度和特异度分别为95.7%、89.1%，准确性、PPV、NPV分别为89.6%（242/270）、44.9%（22/49）、99.5%（220/221）。

3 讨论

DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，分化良好，具有恶性程度低、进展缓慢、临床预后较好的特点，但远处转移会显著降低无复发和无病生存率，影响患者的生存质量。对DTC及早诊断并给予积极治疗，可显著提高其10年生存率至90%［6］，对改善预后具有重要意义。肺转移占DTC所有远处转移的49%，其中一半在DTC最初诊断时就已存在［7］，其病灶通常是双肺多发、大小不一的结节或肿块，且多数没有临床症状［8］。本研究中肺转移的发生率为18.5%，与既往文献报道的2%～20%［9］相近。

笔者在临床工作中发现，相当部分的DTC肺转移表现为弥漫性肺转移，其临床及影像学表现隐匿，病灶大小难以准确测量，甚至CT呈阴性表现，仅131I-WBS表现为双肺弥漫性摄131I增多。对于此类患者，若在首次131I治疗前能够预测肺转移的存在，给予足够的治疗剂量，可获得较好的治疗反应；反之则会因治疗剂量不足，对预后造成不利影响。既往研究显示，相较于成人DTC，儿童及青少年DTC更容易经血液循环转移至肺、骨等远处脏器［10-11］。本研究结果显示，弥漫性肺转移患者的年龄低于局限性肺转移患者。这提示弥漫性肺转移更多见于年轻的DTC患者。

Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞合成并储存于甲状腺滤泡腔内的一种大分子蛋白，其只存在于正常甲状腺组织及DTC细胞中，可作为术后评估残余甲状腺组织及复发转移状态的重要指标。ps-Tg是DTC术后、首次131I治疗前的Tg水平，甲状腺全切术后血清ps-Tg水平异常升高往往提示甲状腺外癌组织的存在。田军军等［12］研究显示，DTC肺转移患者血清ps-Tg阳性率显著高于未转移患者（以ps-Tg>10µg/L为阳性），表明DTC患者血清ps-Tg水平升高与甲状腺癌术后的肺转移有关，并对转移病灶中癌细胞的增殖和侵袭具有促进作用。本研究中弥漫性肺转移组、局限性肺转移组的血清ps-Tg水平均高于无转移组，而两转移组间ps-Tg水平无统计学差异，表明ps-Tg水平与发生肺转移相关，与肺转移的类型无明显相关。

2015版ATA指南也强调了术后ps-Tg水平对DTC术后复发转移的预测价值，然而ps-Tg水平受到手术方式、残余甲状腺组织及TgAb等多种因素的影响，且目前相关研究多将肺转移、骨转移及其他脏器转移统一归为“远处转移”，或因病灶大小不可测量而未纳入弥漫性肺转移灶［13-15］，ps-Tg针对各类肺转移预测的最佳界值仍无定论。本研究纳入的病例均为甲状腺全切术后患者，并通过血清学及影像学检查排除了上述因素对ps-Tg检测结果的干扰，所建立的ROC曲线显示ps-Tg水平预测局限性肺转移和弥漫性肺转移的DCP分别为28.79、31.18µg/L。有研究表明，年龄≤21岁的青少年DTC患者，其肺转移灶的摄碘能力显著高于成人，其ps-Tg水平也更高［16］。本研究中弥漫性肺转移组血清ps-Tg水平及DCP均高于局限性肺转移组，这也与弥漫性肺转移患者年轻化、病灶摄碘能力强有关。李田军等［13］和陈鹏等［14］研究中的DCP分别为52.75和40.60µg/L，皆因肺外转移的影响显著高于本研究，而陈鹏等的结果偏低主要是由于其纳入了颈淋巴结转移患者。本研究结果与丁颖等［15］报道的对“远处转移”预测的最佳界值点28.80µg/L相近，其原因为丁颖等研究中的排除标准也较为严格，且入组的28例转移病例中绝大多数为单纯肺转移（仅6例单纯骨转移，3例肺转移合并其他肺外转移）。

当ps-Tg水平预测两类肺转移的DCP分别取28.79、31.18µg/L时，其对应的灵敏度、特异度、准确性分别为75.8%和95.7%、87.9%和89.1%、86.4%和89.6%，均处于较高水平，这证实了ps-Tg水平对DTC各类单纯肺转移的预测价值；两组的NPV高达96.4%和99.5%，即当ps-Tg<28.79µg/L时，96.4%的DTC患者未发生局限性肺转移，ps-Tg<31.18µg/L时，99.5%的DTC患者未发生局限性肺转移；相较而言，两组的PPV分别为45.5%和44.9%，这说明可能有部分非远处转移的患者因高ps-Tg水平被误诊，在首次131I治疗中接受过高的治疗剂量，增加了不必要的放射性损伤风险，对于此类患者应结合影像学检查及术后病理结果，全面评估疾病状态。

综上所述，血清ps-Tg水平在DTC全切术后、首次131I治疗前对各类单纯肺转移均有良好的预测价值，对临床常用的影像学检查方法具有一定的补充作用。本研究着眼于DTC最常见的远处转移部位，结果对首次131I治疗剂量的制定策略具有重要参考价值。在首次131I治疗前缺乏阳性影像学证据的情况下，若ps-Tg>28.79µg/L，则应警惕DTC肺转移发生的可能性，可适当加大给药剂量以达到清灶的目的，这对改善肺转移尤其是潜在的弥漫性肺转移患者的预后十分重要。但也应注意本研究中各类肺转移病例数仍偏少，且并未纳入131I-WBS显像阴性的肺转移患者。本研究中ps-Tg水平检测的上限为500µg/L，而各肺转移组ps-Tg水平的P75值均为500µg/L，这也会对结果造成一定影响。在今后的工作中，可考虑对此类Tg样本加做稀释定量评估，以提高检测结果的准确性。