糖尿病合并新型冠状病毒肺炎降糖调脂治疗的探索

陈果 赵湜 王中京 毛红

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院内分泌科（武汉430014）

目前，新型冠状病毒性肺炎（COVID-19）处于全球大流行状态。早前世界卫生组织联合考察组发现，我国COVID-19 伴基础疾病较无合并症患者病死率显著升高，其中糖尿病为9.2%［1］。结合文献报道，武汉COVID-19 确诊病例中，糖尿病患者占比10.1% ～17.0%；COVID-19 重症及重症死亡患者中，糖尿病患者比例高于20.0%［2-3］。钟南山团队研究发现国内COVID-19 重症中糖尿病患者占16.2%［4］。而美国的一项纳入5 700例COVID-19患者的研究中，糖尿病以33.8%的比例居于合并症第三位［5］。基于糖尿病合并COVID-19 患者病死率高的临床特点，对两者相互影响作用机制及治疗方法的探索尤为关键。糖尿病患者长期处于免疫力低下状态，合并病毒感染风险高，出现不良预后可能性更大。本文通过分析探讨COVID-19 与糖尿病相互作用机制、降糖调脂药物治疗，以期对糖尿病合并COVID-19 患者的临床诊疗提供帮助。

1 COVID-19 与糖尿病的相互影响

感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致血糖升高。目前发现，血管紧张素转化酶2（ACE2）是SARSCoV-2 感染人体的关键受体。ACE2 在影响人体葡萄糖代谢的胰腺、肝脏、脂肪组织及小肠中均有表达。病毒侵入胰腺破坏胰岛细胞，应激状态促进胰岛β细胞去分化，均导致胰岛素分泌减少引起血糖升高。相关研究发现，SARS-CoV-2感染人体后激活先天免疫反应及适应性免疫反应，出现细胞因子风暴和急性全身炎症反应，对病毒及包括胰岛在内的正常组织器官进行无差别毁灭性打击［6］。免疫反应中的多种细胞因子［如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素IL-1β等］在胰岛β细胞损伤、胰岛素抵抗中起重要作用。致使糖代谢紊乱、应激性高血糖，促进糖尿病的发生发展。

高血糖加速COVID-19 进程。研究发现，高血糖促进SARS-CoV-2 与ACE2 受体连接时糖分子添加到蛋白质的过程，促进病毒与ACE2 受体结合而加速COVID-19 进展。甚至有建议将糖化血红蛋白作为COVID-19 感染风险的标志物［7］。糖尿病患者通常处于免疫功能异常、免疫力低下的状态，全T 细胞减少，免疫细胞群辅助性T 细胞（Th）中Th1细胞（分泌IL-2、TNF、干扰素IFN等）及Th2细胞（分泌IL-4、IL-10等）亚群平衡被破坏，细胞比例失衡，自然杀伤T 细胞功能缺陷，致使细胞免疫和体液免疫紊乱［8］。高血糖可糖基化免疫球蛋白，影响抗体正常生物学功能。研究显示COVID-19重症患者表现出明显IL-6 升高及免疫T 细胞水平下降的免疫抑制状态［9］。所以糖尿病患者感染SARS-CoV-2后更易进展为重症，因此笔者认为良好的血糖控制可以减缓COVID-19 病情进展，提高治愈率。

2 糖尿病合并COVID-19 的血糖管理

COVID-19 通常伴随多种合并症，合并至少一种基础疾病者比例高达30%以上，糖尿病为常见合并症之一［10］。血糖控制不良对正常肺容量、肺弥散通气功能等具有负面影响。来自武汉大学7 337 例病例研究显示，与非糖尿病者相比，合并2 型糖尿病（T2DM）的COVID-19 患者炎症及高凝状态标志物显著升高，更易进展为急性呼吸窘迫综合征，即使采用更多呼吸支持手段及更高强度的综合治疗，其感染性休克、弥散性血管内凝血、多器官损伤及病死率并未因此下降［11］。这与国内另一项双中心病例对照回顾性研究的结论相符［12］。

针对合并COVID-19 的糖尿病或高血糖患者，参考中华医学会糖尿病学分会发布的分层管理建议［8］：对于低血糖风险小的年轻、病程短、无慢性并发症者，予以严格的控糖目标；易发生低血糖的高龄、合并严重器官功能障碍者，控制目标一般或宽松；COVID-19危重症患者，予以宽松控制。严格、一般及宽松的控糖目标空腹或餐前血糖依次为4.4 ～6.1 mmol/L、6.1 ～7.8 mmol/L、7.8 ～10.0 mmol/L，餐后2 h 或随机血糖依次为6.1 ～7.8 mmol/L、7.8 ～10.0 mmol/L、7.8 ～13.9 mmol/L。近期，全球内分泌领域专家联合发文，认为感染SARS-CoV-2 可能诱导糖尿病的新发；合并COVID-19 的糖尿病者建议将血糖变异范围控制在3.9 ～10.0 mmol/L 以改善总体预后，降低病死率［11，13］。

3 糖尿病合并COVID-19 的降糖调脂治疗

3.1 胰岛素降糖治疗首选胰岛素。对COVID-19轻型及普通型患者，建议采用餐时＋基础胰岛素强化方案治疗，参考既往剂量或以0.1 ～0.2 U/（kg·d）计算基础量，同时参考患者进食和血糖情况。危重症患者，或伴有严重糖代谢及水、电解质、酸碱失衡者，积极补液、纠正失衡状态的同时，予以静脉输注胰岛素。

3.2 二甲双胍二甲双胍被临床应用专家共识推荐为T2DM 一线首选和全程治疗用药，其降糖作用机制之一为激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肝脏、脂肪及肌肉的能量代谢。AMPK 激活后可通过影响炎性介质表达、信号通路传导和调节免疫细胞分化，在多种炎症性疾病中发挥抗感染的重要作用［14］。

广泛表达的转录因子核因子-κB（NF-κB）在炎症的信号转导中占据重要地位。AMPK 通过磷酸化NF-κB 转录激活子p300 及调节NF-κB 抑制蛋白激酶IKK，下调NF-κB 的活性，从而抑制炎症反应［14-15］。调节细胞反应的重要成分丝裂原活化蛋白激酶，其介导的ERK1/2、JNK、p38 信号通路均可被AMPK 影响，抑制TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、环氧化酶-2（COX2）等促炎细胞因子表达，上调抗炎因子IL-10 改善炎症［14，16］。T 细胞特殊亚群-滤泡辅助T 细胞（Tfh）参与机体感染状态的调控，其正常分化发育与细胞代谢息息相关。一项应用AMPK 激活剂二甲双胍进行的研究证实AMPK 可上调Tfh 细胞关键转录因子bcl6，有利于Tfh 及生发中心B 细胞分化，使抗体及其亲和力水平提高［17］。

近期发表在Lancet 中的研究表示二甲双胍具有改善急性呼吸窘迫综合症及免疫调节作用，建议用于COVID-19患者的治疗［18］。国际内分泌联合专家组同样不推荐预防性停用二甲双胍［13］。此外，二甲双胍与住院COVID-19 患者较低的病死率相关［19］。研究发现二甲双胍能够抑制线粒体活性氧族ROS/钙释放激活钙通道CRAC 介导的IL-6 级联反应，改善炎症和血栓形成过程而降低COVID-19特别是老年患者的发病率和病死率［20］。在COVID-19 重症患者的治疗中糖皮质激素发挥重要作用，而二甲双胍可以改善长期使用糖皮质激素引起的不良结局［21］。因此，作为口服降糖药中应用最广泛的药物之一，二甲双胍在良好安全性和控糖效果的同时可发挥抗炎及正向免疫调节作用。在严格把控低氧状态、严重器官功能不全等禁忌证前提下，二甲双胍可用于糖尿病合并COVID-19 患者的治疗。可推测足剂量二甲双胍的使用或许可降低糖尿病人群的感染风险。

3.3 DPP-4 抑制剂二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为近年来新型的降糖药物，被推荐作为T2DM二联治疗药物之一及老年患者基础用药，也是ACE/AACE 推荐的T2DM 一线及全程治疗药物。DPP4是具有免疫调节活性的II 型跨膜糖蛋白，在包括免疫细胞的多种组织中广泛表达。作为T 细胞表面抗原，CD26 可通过磷酸化TCR/CD3 相关蛋白，产生IL-6、TNF-α等炎症因子刺激信号，上调CD86表达和激活NF-κB 通路等多种途径参与炎症免疫调节［22］。DPP4 在肺组织中有着丰富表达，可影响肺泡表面活性物质成分的正常比例和功能，参与多种细胞因子和趋化因子的调控因而与多种呼吸道疾病的发生密切相关［23］。

最近，DPP4 抑制剂显示了超出降糖效应的潜在作用。其在老年人等脆弱人群中具有良好安全性，是COVID-19 伴T2DM 有效的治疗选择［24］。国际内分泌专家组同样认为对DPP-4 抑制剂的停用无证据支持［13］。迈阿密大学的内分泌学家指出，SARS-CoV-2 可能通过与DPP-4 结合，酶活性被过度激活致使机体产生过激的免疫炎症反应［22］。新近Cell 子刊的研究印证了这一观点，研究通过生物信息学方法发现SARS-CoV-2 中S 蛋白受体结合区与人类DPP-4 具有高度亲和力，DPP-4 是SARS-CoV-2 的潜在结合靶点［25］。中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）感染宿主细胞的受体是DPP-4。病例对照分析发现，同MERS-CoV 感染的受试者一样，COVID-19 患者中循环的可溶性DPP-4 水平显著下降［26］，表明DPP-4 和ACE2 可能在COVID-19 感染中均起促进作用，尤其合并肥胖和T2DM。此外，DPP-4 也与COVID-19 糖尿病心血管并发症有关，加速动脉粥样硬化、心力衰竭等进展［27］。鉴于DPP-4 可能是功能性SARS-CoV-2 受体，而DPP4 抑制剂有抑制炎症调节免疫的获益，同时可能减轻与COVID-19 相关的心律不齐、急性冠脉综合征及心力衰竭等心血管损伤，笔者认为可用于COVID-19 的治疗，尽早应用DPP4 抑制剂可能有利于T2DM 患者COVID-19 的预防和病程的改善。

3.4 他汀类药物血脂代谢紊乱是糖尿病血管并发症的高危因素，调脂药物治疗首选他汀类。近年来，越来越多的研究甚至2019年欧洲心脏病学会共识声明中均指出，他汀类药物在调脂作用之外，同时具有改善炎症和调节免疫的作用［28］。

他汀类药物可以抑制NF-κB 的活化，降低诱导型一氧化氮合酶、金属基质蛋白酶的表达，抗氧化应激而改善内皮功能和斑块负荷；可作用于抗原呈递细胞，减少TNF 受体成员CD40 的表达，特异性抑制IFN-γ诱导的主要组织相容抗原Ⅱ，使巨噬细胞的聚集、浸润减少；抑制Th1 方向的分化减少IL-2、TNF-α等分泌，促进Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等［28-29］。国际专家组认为他汀类药物具有长期获益，一旦停用导致IL6 及IL-1β反弹上升可能会促进细胞因子风暴发生，故支持其继续使用［13］。另据报道［30］，SARS-CoV-2 具有胆固醇依赖性，细胞胆固醇水平是病毒入侵宿主的关键因素，胆固醇有同时增加炎症及提高病毒入侵几率的独特作用。他汀类药物可能有效抑制SARS-CoV-2 中重要的冠状病毒酶主蛋白酶（Mpro），表明其具有抗病毒活性且可以阻断包膜病毒的感染性［31］。国外COVID-19 住院患者的研究［32］显示，入院前使用他汀类药物与降低严重疾病的风险和更快的康复时间有关。更有研究指出使用他汀类药物与COVID-19 病死率显著下降有关［33］。临床上应用广泛的他汀类药物，可能影响SARS-CoV-2 病毒活性及入侵能力，长期服用或许可以避免早期感染。

综上所述，糖尿病和COVID-19 可相互影响，形成恶性循环。治疗COVID-19 的特定药物需要数年的时间来开发和评估。而安全性良好的经典降糖调脂药物二甲双胍、DPP-4 抑制剂和他汀类药物具有改善炎症和免疫调节的多效性作用，为其用于COVID-19 治疗的有效性提供了科学依据。基于此，推测上述药物的联合使用在控糖效果良好的同时可更大程度发挥抗炎调节免疫的效应，或能降低COVID-19 的病死率。其中DPP-4 作为SARS-CoV-2 的潜在结合靶点，与ACE2 之间如何竞争受体结合区，不同细胞组织中两者不同的表达量对结合模式的影响有待进一步研究。