精神分裂症幻听的磁共振成像研究进展

姜金波，吴 迪，刘文明，闵 妍，付宇斐，崔津津，崔龙彪,

(1.空军军医大学临床心理学教研室，陕西 西安 710032；2.空军军医大学西京医院心身科，陕西 西安 710032；3.空军军医大学西京医院放射科，陕西 西安 710032；4.解放军总医院第二医学中心放射科，北京 100853)

早在19世纪时，精神分裂症(Schizophrenia,SZ)的症状在欧洲便有报告，但始终没有正式名称。1896年，德国精神病学家Kraepelin首次将这些分散的症状分为同一疾病的不同类型，并将其命名为早发性痴呆(Dementia praecox)。1911年，瑞士精神病学家Bleuler发现，并非所有精神分裂症患者都以衰退结束，也并非所有精神分裂症患者都是从青春期开始发病，Bleuler还发现这些症状的特点是精神分裂，而不是痴呆。于是，Bleuler便将希腊语“schizo”与“phren”合并创造出“精神分裂症”一词，并沿用至今。

精神分裂症的临床症状各异，患者临床表现往往多种多样，主要涉及认知、情感行为等方面的障碍以及相互之间的不协调，具有极大的临床异质性。为了减少研究中的临床异质性，往往可以依据症状对患者进行亚分型[1]。目前，临床上已经把幻觉看作是精神分裂症的核心特征。幻听是在临床上最常见到的精神分裂症患者核心症状之一，伴有幻听症状的患者约占60%～90%。另外，在DSM-5中，幻听仍是精神分裂症的重要诊断标准。此外，幻听还会对精神分裂症患者产生较大影响，可明显干扰患者的认知功能：部分患者表现出暴力行为，而另一部分患者则表现为自杀[2]。因此，阐明幻听的潜在神经生物学机制对于精神分裂症的临床诊疗具有十分重要的作用。

1 基于MRI的精神分裂症幻听研究现状

通过检索式(SZ OR schizophrenia OR psychosis OR schizo*)AND(magnetic resonance imaging OR fMRI OR functional magnetic resonance imaging)AND(auditory verbal hallucinations OR AVHs OR AVH)在PubMed上进行文献检索，结合对文献的综合分析以及概括总结，我们发现精神分裂症幻听的磁共振成像研究主要基于以下四种技术展开：基于血氧饱和度的功能磁共振成像(Blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)、高分辨结构MRI、扩散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)，以及动脉自旋标记(Arterial spin labeling，ASL)。重点主要集中于大脑灰质[3]、白质纤维[4]、脑区激活[5]、连接[6]、复杂网络[7]、异常通路[8]以及脑血流变化[9]等。

1.1 高分辨结构成像 精神分裂症幻听患者皮层厚度或灰质体积明显减少，主要集中在颞上回、颞横回[10]、颞中回[10-11]、听觉皮层[12]、丘脑[13]、小脑[14]。这些区域体积的减少与精神分裂症患者的幻听严重程度成正比[11]，还与预后直接相关。

1.2 BOLD-fMRI BOLD-fMRI通过检测脑区的血氧含量来观察活体脑内神经元的活动状态，从而可以利用这项技术来动态观察脑区的激活情况以及连接状况。截至目前，大量研究分析探讨了精神分裂症幻听患者的BOLD-fMRI的特征。研究发现，精神分裂症幻听患者的右侧海马、海马旁回与两侧丘脑低频振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)增加，岛叶与扣带回fALFF(Fractional ALFF)增加，而额叶fALFF降低[15]。另外，精神分裂症幻听患者左壳核ALFF减低，右背外侧前额叶皮层局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)增加[16]。此外，颞中回、顶下区，以及Broca区的激活程度与精神分裂症患者幻听的严重性存在相关关系[17]，同时，活动增强的脑区涉及左侧纹状体、丘脑、海马及颞顶联合区[18]，其中听觉-言语感觉区就位于大脑颞顶联合区。

BOLD-fMRI也常用于连接分析，主要包括功能连接(Functional connectivity，FC)分析，以及有效连接(Effective connectivity，EC)分析等。FC是指在大脑中数个脑区的活动在时间上的相关性。运用BOLD-fMRI还发现言语性幻听(Auditory verbal hallucinations，AVHs)患者在言语感知相关脑网络中的超耦合是特定于感知言语的，并不扩展到感知非言语或内在言语思维的产生[19]。研究者运用连接分析的方法对精神分裂症幻听患者的BOLD-fMRI数据进行分析，发现幻听患者的海马左侧部连接较紧密，而双侧前外侧及右侧部连接较稀疏，进一步分析发现海马可能介导了精神分裂症幻听背后的神经机制[20]。目前还有研究者通过连接分析发现，精神分裂症患者的壳核和前额叶皮层的功能存在异常，且它们之间表现出异常的连接增强，因此，皮层-纹状体-小脑网络内的连接障碍可能是精神分裂症幻听的潜在神经机制[16]，并且最终导致精神分裂症患者幻听症状的出现。除此之外，不少研究者试图通过分析FC数据来对精神分裂症进行诊断。目前已有研究表明，运用支持向量机联合FC，不仅可以有效辨别出患者，而且还可以对患者进行进一步的亚分型(幻听患者以及非幻听患者)，且准确率都较高[21]。

除FC外，另一种连接形式是EC，它是指大脑中一个区域的活动对其他区域(包括对该大脑区域自身)的活动所施加的因果影响，所以，EC强调信息的流向。在前期的研究中，我们通过随机动态因果建模(Dynamic causal modeling，DCM)发现非幻听患者的连接较幻听患者显得更加分散，除听觉皮层与Broca区之间、DLPFC与Broca区之间的双向EC外，我们还检测到了从海马到DLPFC单向EC，以及听觉皮层与丘脑之间、听觉皮层与海马之间双向EC。除了脑区之间的活动可以相互影响，存在因果关系外，脑区的变化对于认知也存在因果影响。通过对小鼠进行精神分裂症建模，建模之后小鼠海马齿状回GABA神经元表达增加，与此同时带来机体的结果为小鼠学习记忆功能下降，其自发性运动量显著性增加。

此外，静息态网络(Resting-state networks，RSNs)也是BOLD-fMRI较为常用的分析对象。RSNs是指处于静息状态下，大脑自发活动时彼此相互连接的脑区。已有研究表明，幻听的RSNs中表现出许多异常，包括默认模式网络(Default mode network，DMN)、听觉网络、执行网络、运动网络和额顶网络。Wolf等将10例难治性精神分裂症幻听患者的BOLD-fMRI数据与对照组进行比较，选择4个RSNs进行分析，发现精神分裂症幻听患者的言语相关网络中，其双侧颞叶活动增加，扣带回皮层活动减少；注意网络和执行控制网络中，楔前叶以及右侧前额叶活动异常；其中，幻听的严重程度与左前扣带皮层、颞上回和右前额叶外侧皮层的活动程度相关。Hashimoto等[22]也发现左侧颞中回的负荷与精神分裂症患者的阳性症状和AVHs的严重程度呈显著相关。

1.3 DTI DTI是弥散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)的发展，是有效观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法，因此DTI是阐明精神分裂症幻听神经机制的最有效方法之一。与健康对照组相比，精神分裂症幻听患者白质的各向异性分数(Fractional anisotropy，FA)降低，包括大脑半球之间的听觉通路[23]、钩状束[24]、弓状束[4,24]，以及双侧皮质脊髓束[24]、胼胝体(膝下、膝上和峡部)[25]，右侧前扣带回头、尾纤维连接、丘脑前辐射和内囊前肢[26]。进一步研究发现，这些变化与幻听临床症状的严重程度呈负相关[27]。相反，也有研究表明，伴有幻听的精神分裂症患者的弓状束[28]、上纵束和前扣带[29]，以及颞上回的白质[30]等纤维的FA增加。通过进一步研究发现，顶叶与颞叶后部之间的结构连接、顶叶与额叶前下部之间的结构连接是双侧弓状束FA减低的主要部位，即外侧裂语言通路[9]。此外，另有研究也同样发现FC和结构连接在精神分裂症幻听患者中同时存在异常。连接左侧颞中回和额下回的弓状束FA和FC均降低，FC与结构连接之间的关系被破坏，而且幻听患者是介于健康对照和非幻听患者组之间的水平。提示额颞叶连接中度破坏可导致精神分裂症患者的幻听形态[4]。一项荟萃分析发现，精神分裂症幻听患者大脑白质FA减少位于左侧弓状束，充分表明了精神分裂症幻听患者的大脑弓状束白质纤维损伤在其幻听的神经机制中起到一定的作用。

1.4 ASL ASL以动脉血内水质子为内源性示踪剂并对其进行标记，是用来观察脑血流的一项成像技术。通过比较精神分裂症幻听和无幻听患者的ASL数据，我们发现大脑右侧颞上回和尾状核脑血流(Cerebral blood flow，CBF)增加，而双侧枕叶皮层和左侧顶叶皮层CBF减少。精神分裂症幻听患者双侧额上回、额中回、中央后回和右侧辅助运动区的CBF均低于无幻听的精神分裂症患者。通过采集经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)或经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)治疗有效的患者ASL数据，分析发现，治疗后患者大脑局部CBF或听觉皮层CBF比治疗前有明显的降低，这也从干预的角度间接证明CBF在精神分裂症幻听神经机制中发挥一定作用。

2 精神分裂症幻听的神经机制

外部的声音刺激作用于听觉器官，经过一系列神经通路的传导，最终在听觉中枢形成听觉。幻听是一种异常的听觉，主要表现在没有外部声音刺激作用于机体的听觉器官，但是患者却认为自己听到了声音，所以研究幻听背后的神经生物学机制需从正常听觉与语言传导通路入手。前期研究提出了半球间听觉通路异常假说、丘脑-听觉皮层通路功能亢进假说、脑RSNs紊乱假说等，在此，随着最新研究结果的不断积累，基于前期研究结果提出此精神分裂症幻听的传导通路模型。

2.1 各种因素致使脑内平衡破坏 由于一些致病因素，病人的颅内平衡状态被破坏。目前发现是谷氨酸代谢异常所致。脑内环境的破坏导致脑细胞的损伤，进而导致脑结构的改变：大脑皮层区域的改变、白质纤维的破坏、脑血流的重新分布、脑连接的异常超耦合[19]等。

2.2 脑内改变使得正常结构、功能、通路异常 首先是颞叶皮质变薄导致颞叶中的连接网络被削弱[10-11]。颞叶包括初级听觉皮层、韦尼克区和角回等众多重要脑区。颞叶的连接减弱就导致正常的传导通路受到影响，正常的信号得不到准确的传导。其次是白质纤维的破坏。目前的研究证据提示弓状束、胼胝体以及内囊前肢等均遭到破坏，这些结构的破坏同样也会导致信号传导的异常。前扣带皮层、岛叶皮层等区域的连接也显示异常。研究发现丘脑-听觉皮层-海马连接、皮层-纹状体-小脑网络发生功能缺陷，这些大脑正常传导通路的破坏为信号的错误传导提供了前提条件。这时来自听觉器官的刺激经神经传导通路传导至位于蜗神经腹侧核和背侧核上的橄榄核后，一方面由于丘脑的体积减小，其接受、传导与滤过刺激的能力受到影响，因此刺激在下丘臂的传导第一次受到影响。另一方面，由于内侧膝状体、钩状束、内囊前肢的纤维受到破坏，听觉信号在此通路受到第二次影响。最后当听觉信号传导至初级听觉中枢，由于颞叶的皮质变薄[10-11]，正常听觉信号传导受到第三次影响，最终导致信号不能准确的传至布洛卡区产生语言信息。同时，来自视觉中枢的文字信号通过角回时，由于角回的功能失调从而切断视觉意象与听觉意象之间的联系，因此可能会导致“失读症”的发生。由此可以得出结论：大脑中正常神经通路的破坏影响了刺激信号的正常传导，为下面异常传导通路奠定了基础。

2.3 异常信号通过异常通路到达听觉皮层 脑内正常结构的改变与正常连接的紊乱为错误传导提供了前提条件，随着脑内异常信号的激活与异常通路的“兴起”，错误传导得到了进一步的发展。首先，纹状体中异常的脑连接网络显示活跃的信号。其次，前扣带回部和纹状体等结构的异常活动会产生异常信号，同时大脑中负责感觉信息过滤的脑区、负责外来听觉信息处理的脑区、负责言语产生和监测的脑区也出现了结构改变和功能障碍，因此更容易产生错误的感知推断。最后，丘脑和大脑皮层之间的联系增强，所以能够较快的将信号传至大脑皮层，从而使异常信号沿着正常的听觉语言通路逐步传导，最终形成错误的语言理解，也就是幻听。除此之外，岛叶还有额上回、小脑等脑区也自发显示出错误的信号与错误的连接，这可能提示幻听患者在没有受到外界刺激时也可自发“听到”声音的内在机制。

3 小 结

根据中国精神卫生调查显示，中国精神分裂症加权终生患病率为0.6%；其年龄标准化患病率为0.42%，为全球最高。精神分裂症严重影响患者的情绪、行为和认知，给社会造成严重负担，同时由于精神分裂症患者特异的临床表现，使其在生活中常常受到歧视，因此该病患者病耻感严重且生活质量低。已有研究表明，对精神分裂症患者进行早期识别并进行干预是提高其预后的重要手段。阐明精神分裂症幻听神经机制是帮助临床医生提高该病诊断能力的重要因素，因此探究其内在神经机制对于该病的早期诊断以及干预具有十分重要的意义。使用MRI研究精神分裂症已有较长时间，早期常集中于精神分裂症患者大脑形态学研究，如在2017年，研究者通过MRI扫描48例患者与48例健康人的大脑，发现精神分裂症患者的透明隔间腔总出现率与大透明隔间腔出现率均明显高于正常对照组[31]。近年来，随着连接组学等数据分析方法的出现，大脑连接研究日益引起了人们的注意。

根据前期精神分裂症磁共振成像研究结果，我们提出精神分裂症幻听的神经模型，简单来说就是脑内种种异常机制使得异常信号传至大脑皮层的听觉中枢，最终使得机体产生异常的听觉信息，使患者表现出幻听的临床表现。同时，最近的研究发现，海马和大脑皮层之间的联系减弱，表明大脑的认知功能受到影响，这可能是精神分裂症幻听患者不同表现的潜在神经机制。

综上所述，精神分裂症患者幻听的内在机制绝不仅仅是单个脑区或连接通路的改变所导致的，正如我们前期在这一领域的工作，在以后的研究中可以考虑从连接到连接组学、从影像到影像组学的延伸，从而扩展精神分裂症幻听的MRI发现。除此之外，今后的研究还应顺应跨障碍多组学联合分析这一精神障碍全维度研究新趋势，以整体视角去看待精神分裂症幻听的内在神经机制。与此同时，我们还应积极的将实验室研究结果向临床应用转化，从而提高临床医生对精神分裂症患者的早期识别以及干预能力，进而使精神分裂症患者真正获益。