阴道菌群紊乱与女性不孕症相关性研究进展

2021-01-09韩哲辉李丹何培宇

四川生理科学杂志 2021年11期

韩哲辉* 李丹何培宇

（天津市中心妇产科医院妇科，天津 300000）

近期统计数据显示，我国不孕不育发病率高达15%，其中女性不孕症发病率在7%左右，女性不孕症的防治已成为妇产科临床研究的热点内容[1-2]。女性阴道微生物状况与多种因素有关，比如女性自身内分泌状态、种族、年龄等。在高通量测序技术不断发展与完善的科技背景下，临床中针对阴道菌群的相关研究也逐渐展开[3-4]。女性生殖系统疾病发病与阴道菌群存在密切关联，除淋病奈瑟菌、沙眼衣原体等导致不孕之外，阴道菌群紊乱也可能成为女性不孕的危险因素[5-6]。本文总结阴道菌群紊乱情况及其与女性不孕症的关系，旨在为临床中女性不孕症诊治提供破题新思路。

1 阴道菌群与女性生殖生理功能

女性下生殖道为开放性腔道，阴道微生态体系由机体免疫分泌、局部免疫、阴道内微生物菌群及解剖结构共同构成，在女性身体整体生态区域中具有重要地位[7]。在健康女性阴道侧壁黏膜中，存在数十种微生物，如乳酸杆菌等，在不同种类的微生物相互制约、相互依存中，共同形成生物膜。女性阴道菌群的组成是个动态变化的过程，当女性生殖道受到外源性或内源性因素影响时，如使用避孕、全身性激素、阴道冲洗、抗生素等药物时，阴道局部环境也会随之改变，进而导致阴道菌群变化。在诸多影响阴道微生物菌群构成的原因中，机体雌激素水平是最主要的影响因素，当女性机体雌激素表达量增加时，可表现出阴道黏膜厚度增加、细胞内糖原含量升高，并且促进阴道内定植的乳酸杆菌转化成阴道内的优势菌，进而发挥阴道自净作用，分解阴道中的细菌素、抗生素、过氧化氢等，抵抗病原体入侵，维持阴道内部环境稳定[8-9]。

在女性生殖健康中，处于平衡状态的阴道菌群十分重要，除了乳酸杆菌之外，消化球菌、葡萄球菌也是共同构成阴道内微生态体系的主要菌种[10]，这些菌种协同发挥作用，促进阴道分泌物产生，并延续至围绝经期。有研究发现，约99%的研究对象阴道内检测出了乳酸杆菌，且其中70%为优势定植菌。女性阴道内菌群被破坏后，可导致泌尿生殖系统疾病发病，如排尿异常、阴道异常分泌物、性传播疾病、尿路感染等，造成盆腔炎性疾病、流产、早产等妇产科合并症，对女性生活、工作产生严重影响，威胁女性生殖健康[11]。同时有研究指出不同种族的女性中70%女性阴道中存在普氏菌，其具备产生氨的功能，可促进阴道pH值升高，为加德那菌、消化链球菌繁殖提供条件，导致细菌性阴道病发病风险增加[12]。在妊娠期女性阴道内，乳酸杆菌属于优势菌，且其阴道内菌群多样性较非妊娠期女性更低[13-14]。可见，正常阴道菌群在维持女性生殖道生理功能中具有重要作用，阴道菌群的正常表达对维持生殖道生态环境至关重要，可减少生殖相关疾病风险。

2 阴道菌群与不孕症

随着微生物测序技术水平的提升，目前研究表明阴道菌群与女性不孕症密切相关[15-16]。不孕症女性存在病原体感染率较高的现象，女性在感染生殖道沙眼衣原体后，继发上生殖道局部炎症反应的发病风险也随之升高，进而造成受孕率下降[17]。此外，相较于健康女性，在不孕症女性阴道菌群中，解脲脲原体感染率也表现出明显的上升趋势，提示二者具备一定关联性。此外，健康女性与不孕女性阴道菌群组成也存在明显差异，与健康女性相比，不孕症女性患有细菌性阴道病的比例更高。在一项针对健康女性与不孕症女性阴道菌群的研究中显示，在不孕症女性阴道菌群中，念珠菌、肠球菌数量较多，而健康女性菌群中多为乳酸杆菌、微球菌[18]。应用测序法对特发性不孕症女性与健康女性的阴道菌群进行检测，其中特发性不孕症女性与细菌性阴道病女性的阴道菌群构成相似度较高[19]。在接受体外授精女性中，超过40%的女性存在阴道菌群紊乱的现象，且此类女性受孕率低于健康女性[20]。综上，阴道菌群与不孕症存在一定相关性，阴道菌群紊乱可破坏女性生育力，影响女性受孕过程，最终诱发女性不孕症。

随着临床中对不孕症的研究逐渐深入，不孕症的发病原因也愈发清晰，一般可分为以下几个方面：首先是卵巢功能障碍的因素，其次是子宫内膜异位症的因素，最后是输卵管的因素等。根据发病原因将不孕症患者进行分类，有助于探讨阴道菌群在不孕症致病过程中的机制。

2.1 阴道菌群与卵巢功能障碍

临床中，将近18%的不孕症女性属于无排卵性不孕，多囊卵巢综合征属于卵巢功能障碍性不孕的重要部分，主要表现为稀发排卵或不排卵[21-22]。国外有学者研究了细菌性阴道病对多囊卵巢综合征女性妊娠的影响，将多囊卵巢综合征合并细菌性阴道病的女性患者随机分为两组，并分别予以细菌性阴道病药物及安慰剂治疗，随访患者6个月内受孕情况，研究结果表明，与阴道菌群正常女性相比，多囊卵巢综合征合并细菌性阴道病患者的妊娠率明显较低，经过药物治疗后，细菌性阴道病患者妊娠率高于安慰剂治疗组[23]。可见，阴道菌群表达水平与多囊卵巢综合征患者妊娠有相关性。在多囊卵巢综合征无法受孕患者的病理生理变化中，阴道菌群参与了该进程，而细菌性阴道病治疗借助药物作用，增加妊娠概率[24-25]。但当前此类研究尚不充分，需进一步深入研究。

2.2 阴道菌群与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症引起的女性不孕在临床中较为常见，但子宫内膜异位程度不同，对女性受孕率的影响也不同[26]。相较于健康女性，患有阴道炎、宫颈炎的女性更易发生子宫内膜异位症，在子宫内膜异位症患者中，阴道菌群异常率也较高[27]。相较于阴道菌群平衡的对照组，在阴道菌群表达失常的患者体内，盆腔子宫内膜异位病灶检出更率，且子宫内膜异位症检出率与阴道内乳酸杆菌检出率呈负相关、与革兰小杆菌阳性检出率呈正相关[28]。此外，阴道菌群紊乱不仅能导致子宫内膜异位症病灶检出率升高，还可促进子宫内膜异位症病情进展[29]。由此可见，阴道菌群紊乱与子宫内膜异位症引起的不孕具有关联。阴道菌群紊乱引起子宫内膜异位症发病，并促进病情进展，加重病情，导致盆腹腔黏连，影响胚胎着床，此外，子宫内膜异位症患者易并发卵巢子宫内膜异位囊肿，造成卵巢功能异常，影响排卵，降低卵子及胚胎质量，增加不孕风险[30-31]。但现有研究多集中于阴道菌群紊乱与子宫内膜异位症的相关性分析，缺乏深入的机制探究。

2.3 阴道菌群与输卵管因素

输卵管-卵巢功能不良是导致女性无法妊娠的重要因素，研究表明[32]，近15%的不孕症女性患者存在输卵管炎。由于宫颈与上生殖道无法直接接触，宫颈发挥物理、化学屏障作用时，仅有少量阴道微生物能够进入上生殖道，进而减轻上生殖道对菌群产生的免疫反应[33]。受机体病理变化影响，沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等阴道微生物上行感染后，可诱发上生殖道炎症，即盆腔炎性疾病，发病后，女性上生殖道的正常生理功能及解剖形态被影响，引起慢性盆腔痛等并发症，严重者可造成女性无法妊娠[34]。急性盆腔炎性疾病是导致女性不孕的因素之一[35]。阴道微生物上行感染，促进机体大量合成、释放促炎因子，引发上生殖道急性炎症，导致输卵管瘢痕组织形成，盆腔粘连等，降低女性受孕率。未表现出典型症状的亚临床性盆腔炎性疾病也是引起女性不孕的因素[36]，取不孕症患者子宫内膜活检，明确其是否存在亚临床盆腔炎性疾病，并随访患者的受孕结局，结果显示，相较于对照组，亚临床性盆腔炎性疾病女性受孕概率降低40%，表明阴道菌群上行导致的上生殖道炎症是影响女性受孕的重要原因。综上，由阴道菌群上行感染引起的急性、亚临床性盆腔炎性疾病均会对女性妊娠产生负面影响。其中，急性炎症会改变输卵管的解剖结构，破坏输卵管生理功能，而亚临床性盆腔炎性疾病导致女性生育能力下降的机制还需开展深入探究。

3 阴道菌群表达紊乱导致不孕症的机制

3.1 乳酸杆菌保护作用缺失

首先，乳酸杆菌能够分解阴道内糖原，进而合成乳酸，降低阴道内pH，发挥抑制病原体繁殖的作用。乳酸杆菌在分泌乳酸、维持阴道内pH处于低水平状态时，可抑制早期沙眼衣原体[37]。其次，乳酸杆菌能够抑制促炎因子表达，增加抗炎因子含量，进而减轻阴道炎症。另有报道证实[38-39]，对接受体外受精治疗的患者不同时间点下的阴道菌群状态进行检测并随访治疗结局，结果显示，女性接受胚胎移植时，若阴道中只存在乳酸杆菌，则妊娠率最高。综上所述，在女性正常生育中，乳酸杆菌作用突出，可为患者受孕-孕期正常发展过程提供基础。

3.2 乳酸杆菌失衡导致慢性炎症

阴道菌群紊乱可激活机体免疫系统，产生多种炎症因子，使得机体处于微炎症状态，导致女性对精子产生抵抗，降低妊娠率。梁毓等[40]研究发现，相较于对照组，在不孕患者体内，干扰素γ、肿瘤坏死因子α呈高表达，且细菌性阴道炎越严重，宫颈粘液中干扰素γ、肿瘤坏死因子α水平越高。在衣原体感染后，宫颈分泌液中干扰素γ、白细胞介素-12水平均升高[41]。由此可见，女性阴道菌群紊乱与多种炎症因子相关，其通过改变女性体内免疫因子水平，导致女性发生不孕症。