从炎性微环境探析肿瘤恶液质的“癌毒致虚”病机观

曾普华

(湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006)

随着人口老龄化水平的提高，全球癌症负荷预计在2020-2040年间增加约50%，癌症仍然是目前威胁人类健康的主要因素。一项最新统计数据显示，2020年全球癌症新发病例1929万例，癌症死亡病例996万例。其中我国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万，我国癌症发病率及病死率均居世界首位[1]。研究发现，胰腺癌和肝癌患者恶液质的发生率高达80～90%，肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌和头颈部肿瘤次之(60～80%)，乳腺癌和前列腺癌患者发生率相对较低(20～30%)[2]。进行性的消瘦、厌食、能量代谢障碍和全身炎症反应不仅使肿瘤患者的体质状况下降、无法耐受抗肿瘤治疗，还直接缩短患者的总生存期，20～30%的肿瘤患者直接死于肿瘤相关恶液质，而非癌症本身[3]。炎性微环境在肿瘤恶液质发生发展中充当关键角色，与中医学“癌毒致虚”病机观有诸多相似，本文拟从两种理论角度探析肿瘤恶液质的中西医病机特点。

1 炎性微环境与肿瘤发生、发展

早在1863年，Virchow就提出肿瘤起源于慢性炎症部位的假说[4]。流行病学证据表明[5]，超过20%的恶性肿瘤与慢性炎症相关，例如胃癌与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染，子宫颈癌与人乳头瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)感染，肝癌与乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)感染，肺癌与吸烟或石棉吸入相关性肺部炎症等。生理情况下，炎症在机体抗损伤、自我修复方面发挥积极作用，并具有自限性。如果这种自限性受到破坏，机体因持续不愈的感染而出现慢性炎症，巨噬细胞等炎症细胞可通过产生一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)和活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)损伤细胞的DNA，长期的炎症反应使细胞基因组发生永久性突变，如点突变、缺失或重排[6]，抑癌基因如p53的表达缺失及癌基因的异常激活使细胞增殖与死亡的平衡被打破，细胞出现失控性增殖而发生癌变[7]。

肿瘤细胞形成后，通过分泌趋化因子募集包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞在内的多种炎症细胞，并诱导其分化为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等，与肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、血管内皮细胞等基质细胞共同组成肿瘤微环境。在肿瘤细胞、肿瘤相关免疫细胞、基质细胞的共同作用下，肿瘤微环境被不断重塑，并在诱导肿瘤血管新生、上皮间质转化、代谢重编程、免疫逃逸方面发挥作用。而炎性微环境作为肿瘤微环境的重要组成部分，在其中充当重要角色。

肿瘤炎性微环境主要由肿瘤相关免疫细胞(中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)及其分泌的细胞因子、趋化因子和生长因子组成。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是炎性微环境中的主要免疫细胞，由单核细胞在趋化因子的刺激下分化为具有抗肿瘤活性的M1型和促肿瘤免疫编辑的M2型，构成了肿瘤50%的总质量[8]。肿瘤细胞及M2型TAM通过分泌IL-10抑制细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应，使肿瘤细胞实现免疫逃逸。活化的TAM表达VEGF-C和VEGF-D参与肿瘤淋巴管的生成，促进肿瘤淋巴转移[9]。TAM还产生降解细胞外基质的基质金属蛋白酶(MMP)和血管内皮生长因子(VEGF)，促进肿瘤侵袭、转移及血管新生[10]。

肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、转化生长因子-β(TGF-β)等炎性细胞因子及趋化因子作为炎性微环境中的效应因子直接促进肿瘤的发展。TNF由炎性细胞分泌，通过激活核因子-κB(NF-κB)和c-Jun N-末端激酶(JNK)等信号传导通路刺激肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移[11]。趋化因子CCL2、CCL3和CCL5可诱导单核细胞分泌基质金属蛋白酶9(MMP9)，通过分解细胞外基质实现肿瘤的组织外渗[12]。趋化因子CCL18有直接促进肿瘤侵袭、转移和EMT的作用，CXCL8通过调节内皮细胞存活来促进血管生成[13]。IL-6主要由肿瘤细胞和TAM、CD4+T细胞和CAFs分泌，通过激活STAT3并调控原癌基因c-myc、JunB等的表达促进肿瘤的发生发展[14]。

2 炎性微环境与肿瘤恶液质

恶液质(Cachexia)一词来自于希腊语中的“kakos”和“hexis”，译为“坏的状态”，是一种以骨骼肌不自主性丢失，伴或不伴脂肪丢失为特征的代谢综合征，常见于患有恶性肿瘤、慢性肾病、充血性心力衰竭等疾病的人群[15]。超过50%的肿瘤患者初诊时已出现厌食、进行性体重下降、疲乏、能量代谢紊乱、全身慢性炎症反应、贫血等恶液质症状。全身持续性的炎症是肿瘤恶液质的特征之一，而肿瘤炎性微环境在肿瘤恶液质的发生发展中作用显著。有研究表明，肿瘤恶液质患者血清中C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6和IL-8水平较非恶液质肿瘤患者明显升高[16]。炎性微环境中过表达的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素6(IL-6)和γ干扰素(IFN-γ)参与了脂肪、骨骼肌组织的丢失和中枢性厌食过程。

骨骼肌合成与分解的生理平衡被打破导致了骨骼肌的丢失。在骨骼肌分解途径中，泛素蛋白酶系统(Ubiquitin proteasome system，UPS)和自噬溶酶体系统(Autophagy lysosome system，ALS)起到关键作用[17]。研究发现[18]，TNF-α、IL-1β、IL-6能激活UPS水解途径、钙离子依赖的蛋白水解途径和ALS水解途径，并减少蛋白质合成导致骨骼肌的丢失。

脂肪组织的消耗加速了恶液质的进程。通常情况下，人体存在两组典型的脂肪组织，即负责储存能量的白色脂肪组织(White adipose tissues，WAT)和负责产热和消耗能量的棕色脂肪组织(Brown adipose tissues，BAT)。而白色脂肪褐变(向棕色脂肪转化)被视为肿瘤恶液质脂质代谢的关键特征[19]。棕色脂肪组织胞质内有更多数量的线粒体，在寒冷状态下通过应激性产热发挥维持哺乳动物体温恒定的生理作用，但在炎性细胞因子刺激下促进了肿瘤恶液质的发生[20]。研究发现[21]，肿瘤恶液质患者血清IL-6、TNF-α与游离脂肪酸(FFA)之间存在显著的正相关性，提示炎性细胞因子参与了脂肪分解过程。并且通过抗IL-6受体治疗能有效抑制小鼠WAT脂解和褐变。

肿瘤患者有较多的可能性出现中枢性厌食，能量摄入减少进一步加重了恶液质。Campos等[22]发现，植入了Lewis肺癌细胞的小鼠脑桥内的旁臂核(Parabrachial nucleus，PBN)中的降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)神经元的激活导致了肿瘤相关厌食症和瘦体重的丧失。Fujitsuka等[23]研究发现TNF-α、IL-6 可通过刺激下丘脑分泌5-羟色胺(5-HT)，抑制下丘脑中增进食欲的神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)表达，进而导致食欲下降。

3 从“癌毒致虚” 探析肿瘤恶液质

中医学虽无“恶液质”一词，但与其相对应的文献却浩如烟海。《素问·玉机真藏论》中“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便……”的描述与恶液质的临床症状基本相符。医圣张仲景在《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》中首次提及“虚劳”，其中“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑”的描述与晚期肿瘤恶液质患者的临床表现高度吻合，并提出“祛瘀生新”为该病的基本治则。《杂病广要》记载：“虚劳之病，大端不过于阳虚阴虚，而治之之法，亦不外于补阳补阴”，认为治疗虚劳应重视调燮培补阴阳。《明医杂着》载：“损伤精血……倦怠无力，饮食少进，甚则痰涎带血……肌肉消瘦，此名劳瘵”。张锡纯认为，劳瘵之肌肤甲错，形体羸瘦，血不华色皆因经脉气血壅塞不通，水谷气化不及，导致精微匮乏。治疗上提倡在补益剂基础上加三棱、莪术类以通活气血，健运助化。现代中医多将恶液质归属于“虚劳”“劳瘵”范畴。

“癌毒”的概念最早可追溯至南宋杨士瀛《仁斋直指方论》所述：“癌者，上高下深，岩穴之状、颗颗累垂，……毒根深藏，穿孔透里，男则多发于腹，女则多发于乳”，认为癌具有“毒根深藏”之隐匿性，“穿孔透里”之侵袭性。清代医家尤在泾提出：“毒者，邪气蕴结不解之谓”，认为邪气稽留于体内不解而成毒邪。周仲瑛教授认为，癌病多以毒伤人，并提出“癌毒”理论，认为癌毒具有猛烈损正、顽固隐匿、侵袭流窜的特性，是肿瘤发生发展过程中的关键病因，主张以“消癌解毒、扶正祛邪”作为辨治恶性肿瘤的基本治法[24]。沈政洁等[25]认为，癌毒与痰、瘀、湿等病理产物之间相互促生、互为因果的病理状态和肿瘤炎性微环境中肿瘤细胞、免疫细胞、细胞因子之间的相互关系具有一致性，提出可从现代医学肿瘤炎性微环境的角度探析中医“癌毒”理论。

曾普华教授在前人的理论基础上，结合其临床经验总结出“癌毒致虚”的肿瘤恶液质病机观，认为肿瘤恶液质为本虚标实之证，“癌毒致虚”是肿瘤恶液质的核心病机[26]。外感六淫或内伤七情等因素导致精气血津液代谢紊乱，形成痰湿、瘀血、热毒等病理产物，蕴结不解而酿成癌毒，癌毒胶结留于机体至虚之处则发为癌病。癌毒作为有形之邪，干扰机体正常的精气血津液代谢，进一步形成痰湿、瘀血、热毒以助长癌毒，使癌毒与痰湿、瘀血、热毒之间形成相互促进、胶结难解的恶性循环，促使机体脏腑功能失调、正气亏虚，最终导致恶液质的发生。

肿瘤恶液质的病位主要责之脾、肾、肺三脏，累及五脏六腑[27]。脾中央土以灌四傍，为后天之本，气血生化之源。癌毒作为有形之邪，具有损正性，内蕴日久影响脾胃运化水谷精微，致后天气血生化乏源；后天之气为水谷精微之气与肺所吸入的自然清气所化，藏于胸中，经三焦下注丹田以资先天肾气。肾所藏先天精气，为生命活动的原动力，受后天精气的资助得以充盈。癌毒损伤脾胃，后天精气生化不足，日久导致肾精亏耗，肾失封藏，肾不纳气，又进一步影响宗气的生成，进而导致先天精气无以资助，后天精气无以化生，脏腑失于荣养而出现功能败坏的“虚劳”之候。

4 中医药通过调节炎性微环境治疗肿瘤恶液质

目前肿瘤恶液质的治疗主要包括一般的营养支持治疗、食欲刺激剂、免疫营养制剂、炎性因子抑制剂等，中医药治疗通过调节肿瘤炎性微环境，降低炎性细胞因子表达，在肿瘤恶液质治疗中取得较好疗效。临床研究发现，薯蓣丸联合一般对症疗法治疗肝癌恶液质在改善症状、肝功能，降低TNF-α表达方面疗效明显优于单纯一般对症治疗[28]。参苓白术散能显著降低肿瘤恶液质患者血清TNF-α、肿瘤坏死因子弱凋亡诱导剂(TWEAK)、成纤维细胞生长诱导因子-14(Fn14)的表达，改善中医证候，提高患者体力状况[29]。张蕴超等[30]发现消岩汤联合榄香烯注射液治疗肿瘤恶液质，患者血红蛋白、白蛋白、T细胞亚群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+)与治疗前比较均显著升高，炎性细胞因子(瘦素、IL-6、TNF-α)下降，上臂中部周径增加，提示消岩汤联合榄香烯可下调炎性细胞因子表达、激活细胞免疫、改善恶液质骨骼肌丢失。消癌解毒方能改善肿瘤恶液质患者的生活质量，改善中医证候情况，降低炎性细胞因子IL-6、TNF-α的表达水平[31]。实验研究发现，采用不同剂量四君子汤干预癌症恶液质小鼠，对比空白对照组，四君子汤能明显增加摄食量及体重，降低小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6及IGF-1水平，提示四君子汤能够通过调节炎性细胞因子表达来改善小鼠恶液质症状[32]。益气清热养阴中药复方(黄芪、紫灵芝、黄芩、桑白皮、葛根、瓜蒌、沙参、麦冬)能通过降低IL-4、IL-10，并升高IL-2表达水平，来调节免疫失衡状态，改善Lewis肺癌恶液质小鼠免疫功能紊乱[33]。中药消岩汤能通过升高血清瘦素水平、降低下丘脑中瘦素受体表达，并升高下丘脑促食欲基因NPY水平、降低抑制食欲基因POMC的表达，来促进肺癌恶液质大鼠食欲，增加进食量，改善恶液质状态[34]。中成药参芪扶正注射液能升高结肠癌恶液质小鼠腓肠肌中三磷酸腺苷水平，减少丙二醛(MDA)的合成，降低线粒体相关蛋白4HNE和PGC-1表达来调节腓肠肌中线粒体功能，减轻线粒体氧化损伤[35]。中药枸杞提取物能通过下调促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α，抑制p38 MAPK、p-p38 MAPK、NF-κB的表达，从而抑制人类肝癌细胞系HepG2诱导的小鼠恶病质模型的恶病质发展进程[36]。

5 小 结

随着肿瘤发病率的上升，恶液质作为肿瘤常见并发症受到越来越多的重视。炎症与肿瘤的发生发展关系密切，可以说贯穿了肿瘤恶液质的整个病程。肿瘤炎性微环境中肿瘤细胞、肿瘤相关免疫细胞及其分泌的炎性细胞因子、趋化因子介导了骨骼肌组织、脂肪组织的丢失和中枢性厌食过程，和中医学癌毒与痰湿、瘀血、热毒等病理产物互为因果、相互促进、胶结难解，使得机体脏腑功能失调、正气亏虚，导致恶液质发生的“癌毒致虚”病机观不谋而合，为同一病理机制在中西医两种不同生命科学角度下的不同阐述。中医药在调节肿瘤炎性微环境，减少炎性细胞因子表达，改善恶液质症状方面有较为明确的疗效。从炎性微环境角度探析“癌毒致虚”理论的科学内涵，为进一步基于“癌毒致虚”治疗肿瘤恶液质提供了科学依据。