高海拔地区世居居民高血压药物治疗进展

李杰，米玛国杰，赵英强

高血压是危害人类健康的慢性非传染性疾病，也是心脑血管疾病的独立危险因素［1］。近年研究表明，随着海拔（海拔≥2 500 m）增加人体血压随之升高，因此高海拔地区高血压发病率明显增高并受到越来越多的研究者关注［2］。我国西藏自治区平均海拔为4 500 m，该地区具有海拔高、低压低氧、寒冷等地理环境，当地居民习惯食用酥油、高脂、高钠食物，饮酒且文化水平不高，上述因素均是导致该地区居民高血压发病率远高于平原地区的原因［3-5］。据研究报道，西藏自治区18～69岁居民的高血压患病率、知晓率和治疗率分别为36.5%、39.1%、14.6%［6］，同时高血压也是西藏地区内科住院患者的首要病因［7］。MINGJI等［8］对8项西藏地区高血压患病率与海拔高度关系的相关研究进行系统评价，共包含16 913名参与者，结果显示，海拔为3 000～4 300 m，高血压患病率为23%～56%，且海拔每增加100 m，则高血压患病率增加2%。此外，还有研究表明，高海拔地区高血压多存在昼夜节律消失现象，常见表现为夜间血压下降不足或24 h血压持续升高［9］；高海拔地区还会对心脑血管系统造成损伤，常会引起高血压的严重并发症，如高血压心脏病、脑卒中、心力衰竭等［10］，这给西藏地区世居居民的健康造成了严重威胁。因此，有效的降压药物对于高海拔地区高血压患者具有重要意义。基于此，本文主要综述了高海拔地区世居居民高血压药物治疗进展。

1 高海拔地区高血压患者常用降压药物治疗效果

目前，世界范围内对于降压药物均有众多循证证据，多推荐β-受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renal angiotensin aldosterone system，RAAS）阻滞剂、利尿剂及钙离子拮抗剂作为首选降压药物［11-12］。但在高海拔地区低压低氧环境下，导致血压升高的机制是多方面的，故治疗时必须考虑药物与低压低氧条件下机体代偿机制的关系。实际上，高海拔地区机体适应机制会影响许多降压药物的靶向生物途径。因此，高海拔地区高血压患者的常用降压药物治疗效果与平原地区高血压患者有所不同。

1.1 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂能选择性地结合β-肾上腺素受体，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用。而长期低压缺氧可导致人体周围动脉化学感受器被激活，从而刺激髓质中的肾上腺素能中心，增加肾上腺素能活性，进而促进血浆和尿液中儿茶酚胺水平增加并导致血压升高。目前，有一项研究是针对急性暴露于高海拔地区的健康受试者给予非选择性β-受体阻滞剂卡维地洛治疗，结果显示，卡维地洛可以有效控制健康受试者血压，但会降低其动脉血液中血红蛋白的氧饱和度和运动耐量［13］。在同一研究中，针对急性暴露于高海拔地区的健康受试者给予选择性β-受体阻滞剂奈必洛尔治疗，结果显示，奈必洛尔在保持降压的同时对夜间血压生理性降低更加有效，且对运动耐量的影响较小［14］。目前，尚无β-受体阻滞剂对高海拔地区世居居民高血压治疗效果的相关数据。

1.2 RAAS阻滞剂 RAAS阻滞剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），其中ACEI类药物包括卡托普利、依那普利、贝那普利等；ARB类药物包括厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。

有荟萃分析结果显示，藏族人血管紧张素转换酶基因型频率低于低地人［15］。LIU等［16］研究表明，血管紧张素转换酶基因型与西藏高地女性高血压相关。但遗传差异是否会影响ACEI类药物对高海拔地区世居居民高血压的治疗效果尚不清楚。并且为了适应高原地区低压低氧环境，高海拔地区世居居民的促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）水平升高，红细胞代偿性增多，血液黏度增高，血容量增加，易导致血压升高。研究表明，在高海拔地区暴露6个月～2年的海平面居民EPO水平亦会升高［17］。NARVAEZ-GUERRA等［18］研究证实，红细胞增多症是安第斯高海拔地区人群发生高血压的独立影响因素。EPO与血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AT-Ⅱ）密切相关［19］。研究表明，在高原红细胞增多症和24 h尿蛋白排泄＞150 mg的安第斯高海拔地区人群中，采用低剂量依那普利治疗2年后受试者不但血压稳定，且血红蛋白浓度和蛋白尿亦减少［20］。但低压低氧和高海拔的其他代偿机制是否也会引起AT-Ⅱ增多，导致血压升高尚未知。

在不同海拔地区，RAAS阻滞剂降压效果并非完全一致。研究表明，替米沙坦对3 400 m海拔高度人群的降压效果与海平面相似，但对5 400 m海拔高度人群的降压效果却与安慰剂相似［17］，其原因可能与5 400 m海拔高度时机体RAAS激活被抑制有关，也可能与受试者暴露于高海拔地区的时间长短相关。既往研究表明，急性暴露于高海拔地区的平原高血压患者血浆肾素、血管紧张素和醛固酮水平均会降低，但在高海拔地区居住12 d后上述指标又开始升高［21-22］。因此，评估降压药物对进入高海拔地区的低地人群的治疗效果时必须考虑暴露于高海拔地区的时间。

目前，对比不同RAAS阻滞剂对高海拔地区高血压患者降压效果的研究有限。一项评估缬沙坦与依那普利对在不同海拔高度（100 m、1 538 m、2 600 m）生活4周的142例轻度高血压患者治疗效果的随机对照试验表明，采用缬沙坦与依那普利治疗后患者的诊室血压相似，但缬沙坦较依那普利安全性更高［18］。

研究表明，西藏高地居民血浆醛固酮水平高于平原地区健康者［23］，但目前尚无安第斯高海拔地区的世居居民血浆醛固酮水平变化的相关数据。慢性高原高血压患者长期暴露于高海拔地区时血浆醛固酮水平与血压的关系或醛固酮受体阻滞在高海拔高血压发生机制中的潜在作用尚不清楚。

1.3 利尿剂 目前，临床研究中治疗高海拔地区高血压患者的利尿剂主要为碳酸酐酶抑制剂。研究表明，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺主要用于预防和治疗急性高山病，其可通过影响周围血管、心脏和神经系统而调节血压［24］。研究表明，在急性暴露于高海拔地区的平原高血压患者中，乙酰唑胺具有较强的降压作用［25］，分析其机制可能与乙酰唑胺能促进亚硝酸盐生成一氧化氮，进而促进血管舒张有关［26］；也可能与乙酰唑胺降低外周化学感受器的敏感性，进而抵消高海拔居民的交感神经系统激活有关［27］。但乙酰唑胺容易引起脱水和电解质失衡［28-29］，应引起临床重视。目前，关于碳酸酐酶抑制剂治疗高海拔地区世居居民高血压的研究尚未见报道。

1.4 钙离子拮抗剂 目前，采用钙离子拮抗剂治疗高海拔地区世居居民高血压的相关数据尚未见报道。高海拔心血管研究（HIGHCARE）将100名未经治疗的轻度高血压患者急性暴露于高海拔地区（3 260 m）后患者血压升高，并比较了治疗组（在急性暴露期和回到海平面后给予替米沙坦80 mg联合硝苯地平缓释剂30 mg治疗）和对照组（在急性暴露期和回到海平面后均给予安慰剂治疗）患者的临床疗效，结果发现治疗组患者降压效果明显，且患者治疗耐受性良好［30］。

1.5 中药 中药在青藏高原人群中应用较多，其中红景天、绿萝花、藏红花、罗布麻叶等均是治疗高血压的常用药物［31］。但目前研究表明，仅红景天能明显缩短急性暴露于高原的青年血压恢复正常时间［32］。

正在进行的INTERVENCION试验［33］是一项评估三类一线降压药物（噻嗪类利尿剂、血管紧张素受体阻滞剂及钙离子阻滞剂）治疗居住在不同海拔地区高血压患者的随机试验，期待该试验结果能对高海拔地区世居居民高血压的治疗有所裨益。

2 藏医对高海拔地区原发性高血压的认识

世居青藏高原的藏族人民在几千年的历史中创造了璀璨的文化，其中“因地制宜”孕育出的藏医药文化正是针对高原环境的高原医学。当前普遍认为高血压属于藏医学中“查隆堆苍病”，早在公元16世纪，隆堆•堆孜晶美的《藏医如意大全》就有对此病的记载。公元16世纪以后的大部分藏医临床札记中，均详细阐述了“查隆堆苍病”的临床症状和治疗方法［34］。高血压属于藏医学中三大基因中的“隆”紊乱症之一，“查隆堆苍病”的字面含义为查是血液、隆是气、堆苍是上涌的意思。《四部医典》和《秘诀补遗》等藏医经典中这样描述：认为“查隆堆苍病”是由于人体正常的隆查（气血）紊乱，使其运行方式和方向改变，上涌于心、颈、脑部而引发头疼、眩晕、耳鸣、心悸、胸闷、气促、失眠、肢体麻木等症状的疾病。关于“查隆堆苍病”的病因病机，《藏医如意大全》［35］中有曰：“此病的主要原因是隆和血。饥渴、失眠、高寒、多嘴、长期待在水声旁边、心乱、伤心、喝凉茶等引起隆性查隆堆苍。晒太阳、饮酒等引起血性查隆堆苍，此两种疾病叫查隆堆苍病。”这充分体现了高血压的发病是受到高海拔地理环境的影响。

3 高海拔地区原发性高血压患者藏药治疗情况

公元18世纪整理的藏医经典临床札记《利乐新月之光》［36］中有曰：“查隆堆苍病是隆推升病血而引起，主要临床症状有头晕、颈项板紧、呼吸急促、胸闷、心悸等，治疗此病的主要药物是十五味沉香丸、二十味沉香丸、三十五味沉香丸、二十四味沉香丸（拉脉丸）等。”以上药物中君药均是沉香，沉香在藏药中具有清热养心、养神经的功效；沉香所含沉香醇具有止喘、改善睡眠的作用，白木香酸具有麻醉和镇痛的作用；沉香水煎具有短暂降压的作用［37］。

文成当智等［38］收集藏药治疗高血压的137例临床医案并分析其方剂药性特点，结果显示，137例高血压患者中隆型高血压44例，查型高血压57例；所用方剂共103首，使用频次由高到低依次为二十五味余甘子丸（96次）、七十味珍珠丸（80次）、八味沉香丸（75次）、三味甘露散（62次）；所用方剂涉及组方药物共332种，其中诃子、余甘子、木香、沉香等使用频率最高；组方药物关联分析发现，草果为首的红花、肉豆蔻、天竺黄、丁香、豆蔻等的关联性较强，上述6种药物是藏医联合用药时保护脏腑和调节胃火的关键药物；所用方剂药性以凉、钝、稀、糙等为主，功效主要是治疗因热、锐、臭、黏等特性引起的血热、血液黏稠、脉络堵塞，主要治疗查隆病、查培病（多血症）等。笔者总结藏药治疗高血压的原因是“清血热-通脉络-调胃火”三位一体，主治高血压的同时兼顾调理心血管和胃肠代谢功能，这可能是藏药治疗高血压效果确切且持久的原因。次仁达瓦等［39］应用甘露调血粉剂和卡擦藏药联合饮食起居疗法治疗104例1～2级高血压患者，结果显示，62例1级高血压患者和17例2级高血压患者血压控制在参考范围，自觉症状消失或减轻者达90%以上。贡巴加等［40］运用网络药理学与分子对接技术研究传统藏药佐木阿汤治疗高血压的生物学过程，并对药物关键靶点、信号通路等进行分析，结果证实佐木阿汤可通过调节RAAS、平衡细胞内钙离子和钠离子浓度、调节血管收缩/舒张功能而发挥降压作用，这也反映了藏药治疗高血压的多成分、多靶点、多途径等调控理念。米玛卓嘎等［41］应用藏药察门赞丹久喜治疗50例查隆病（原发性高血压）患者，结果显示，用药后患者眩晕、头痛和胸闷等藏医症候缓解，收缩压和舒张压均明显降低。

除藏药外，油灸、熏香和放血等特色疗法也具有辅助降压作用。切军加等［42］对31例“查隆堆苍”隆型上涌者给予传统藏药平隆补身药联合穴位油灸治疗，结果显示，治疗后患者血压降低、临床症状减轻。此外，经常在屋内熏一些对调节气血有特效的藏药——三十一味沉香粉剂还能防止体内“隆”的压力，进而起到降压作用［43］。吉先才让等［44］研究表明，藏医放血疗法对查隆病患者的血液流变学指标影响较大，尤其对血液黏稠指标改善明显；此外，藏医放血疗法可降低收缩压，但对舒张压无明显影响。

综上，具有悠久历史的藏药对世居高海拔地区原发性高血压患者具有较好的降压效果，且能很好地缓解患者的不适症状。但目前关于藏药对高海拔地区原发性高血压患者的治疗效果、靶器官保护作用及安全性仍缺乏规范的研究证据，尚需进一步探究。

4 小结

世界各地约有8 300万人生活在2 500 m海拔以上［45］，意味着有大量高血压患者生活在高海拔地区，且鉴于高血压对心血管疾病的影响，故高海拔地区高血压的治疗已成为研究热点。但高海拔地区的地理环境特殊，且暴露于高原地区的时间不同，机体的代偿机制和病理生理改变不同，而这又影响了常用降压药物的治疗效果。目前的研究提示RASS阻滞剂相对具有较好的降压效果；此外，藏医药起源、发展于高原地区，具有较好的降压效果，但尚缺乏循证证据的支持，均有待进一步探究。

作者贡献：李杰进行文章的构思与设计，可行性分析，文献/资料整理，撰写论文；李杰、米玛国杰进行文献/资料收集；赵英强进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。