男性性腺功能减退症的认识与对策

2021-01-09郭三维琚建军

上海医学 2021年5期

郭三维琚建军李铮

男性性腺功能减退症(male hypogonadism)是一种由于各种原因引起的睾酮水平下降而导致的临床症候群[1]，常见症状为潮热、体力下降、向心性肥胖、性欲下降等，因其临床表现涉及多器官、多系统，首诊科室不一，以及在诊疗过程中确定性腺功能减退的原因存在一定难度，因而往往被忽视。随着社会压力增大、老龄化程度增加，男性性腺功能减退症已成为男科的一个重要话题。泌尿外科在前列腺癌的诊疗实践中，通过雄激素剥夺治疗的经验表明，雄激素缺乏症对男性健康有诸多不利影响，可导致性功能障碍和多器官、多系统的不良反应，降低了男性生活质量。随着对睾酮的深入研究，睾酮水平降低与男性性腺功能减退症的关系逐渐得以揭示。

1 男性性腺功能减退症的症状、流行病学和病因学分类

1.1 临床症状男性性腺功能减退症是一种综合征，表现为睾丸功能下降导致的一系列紊乱，伴雄激素分泌减少和生精功能减退[1]。男性性腺功能减退症的症状和体征不尽相同，取决于发病年龄、睾酮缺乏的严重程度、个体的雄激素敏感性，以及是否行睾酮替代治疗。个别患者可无明显症状和体征，但绝大多数患者表现为体质下降、精神心理障碍、性功能障碍等症状。男性性腺功能减退症的主要症状：①神经和血管舒缩症状(潮热、阵发性出汗、失眠、神经质等)；②情绪和认知功能症状(焦虑、嗜睡、抑郁等)；③男性化程度减弱症状(体力下降、肌力下降、阴毛脱落、向心性肥胖)；④性功能减退症状(性欲下降、性生活频率降低、阴茎勃起功能障碍、性高潮障碍、射精无力、精液量减少等)。

1.2 流行病学美国每年约有50万男性被诊断为睾酮缺乏症，在具有特定合并症(肥胖、糖尿病和获得性免疫缺陷综合征)的人群中睾酮缺乏症患病率较高，约为6%[2]。一些流行病学调查报道了迟发性性腺功能减退症(late-onset hypogonadism，LOH)的发病率，如一项针对我国台湾省人群的研究结果表明，以总睾酮<300 ng/dL为标准， LOH的发病率为24.1%。目前，针对全因、全年龄段的男性性腺功能减退症的大规模流行病学调查还有待进一步开展。

1.3 分类男性性腺功能减退症可由睾丸不良状况引发，也可由下丘脑-垂体-性腺轴对睾丸的不充分刺激所导致[3]。在原发性性腺功能减退症中，睾丸本身病变使血清睾酮水平显著降低，从而引起精子发生障碍。由于负反馈调节，血清促性腺激素水平升高，导致高促性腺激素型性腺功能减退症。继发性性腺功能减退的特征是血清睾酮水平低，精子发生减少且促性腺激素水平低于正常，导致促性腺功能低下型性腺功能减退症。LOH是指发生于中老年人群，伴随持续的临床症状和雄激素缺乏的一种疾病[4]。

1.4 原发性性腺功能减退症的病因 ①克兰费尔特综合征(Klinefelter’s syndrome)。该综合征是男性性腺功能减退症最常见的遗传原因，在人群中发病率约为(1～2)/1 000[5]。克兰费尔特综合征最常见的核型是47,XXY，但也经常发生嵌合核型46,XY/47,XXY。该综合征患者的睾丸小，血清睾酮水平很低，通常由于生精小管损伤而不能生育。睾酮替代治疗可完全诱导并维持患者的男性化程度，近年来辅助生殖技术的发展可使此类患者获得健康后代[6]。②腮腺炎相关睾丸炎。男性腮腺炎患者易合并睾丸炎，其临床表现为睾丸疼痛、肿大，主要累及生精小管，严重时发生睾丸萎缩[7]。③化学治疗(简称化疗)和放射治疗(简称放疗)。烷化剂(如环磷酰胺和丙卡巴肼)化疗可导致剂量相关的性腺毒效应。成年后，睾丸易因性腺毒效应受到损伤，曲细精管的生发上皮比睾丸Leydig细胞更脆弱，生发上皮也对辐射敏感，因而易发生损伤。因此，在开始化疗和盆腔放疗之前，建议冷冻保存精子(生育力保存)[8]。④药物作用。超生理剂量的糖皮质激素偶可引起原发性性腺功能减退症，但该效应往往是可逆的。酮康唑也可直接抑制睾酮分泌，引发可逆性原发性性腺功能减退症。⑤Y染色体微缺失。除克兰费尔特综合征之外，Y染色体长臂上雄性特异性区域的微缺失是男性不育最常见的遗传原因。该区域有1个等位基因(无精子症因子)中含有精子发生的必需基因。因为染色体部分缺失导致生精小管完全萎缩，此类患者的睾丸活组织检查中，镜下仅可见支持细胞；而其血清睾酮和黄体生成素的水平通常是正常的，但由于抑制素B的产生减少和负反馈效应的丧失，卵泡刺激素水平反而升高[9]。

1.5 继发性性腺功能减退症的病因 ①卡尔曼综合征。一种以嗅觉减退为特征的性腺功能障碍，可伴有多种基因突变[10]。②高催乳素血症。其抑制了促性腺激素释放激素(GnRH)的合成和分泌，从而导致继发性性腺功能减退症。③药物。过量的糖皮质激素通过抑制GnRH合成导致雄激素缺乏，且这种抑制具有剂量效应。阿片类镇痛药也可抑制GnRH合成从而降低血清睾酮水平，少数情况下甚至可降至去势值。④垂体损伤。肿瘤、放射线、浸润性疾病、脑卒中、手术、头部创伤和蛛网膜下腔出血也可导致促性腺激素缺乏症。⑤严重疾病和饥饿。促性腺功能低下型性腺功能减退症也可短暂见于急性病患者。血清睾酮水平与疾病的严重程度呈负相关。严重的热量限制也可能导致中枢性性腺功能减退症。

2 诊断

男性性腺功能减退症的诊断基于临床症状和体征，并以至少2次清晨血清睾酮水平降低作为生物化学依据。合并急症或全身性(系统性)疾病、饮食失调、使用药物(阿片类镇痛药、糖皮质激素和酮康唑等)和过度运动时不应诊断男性性腺功能减退症。

2.1 实验室检查睾酮根据昼夜节律分泌，晨达峰值，夜达低谷[11]。即使是健康男性，其血清睾酮水平在夜间低谷时甚至可低于正常下限，故应在清晨空腹状态下检测，检测方法优选使用质谱法，并重复检测以确认血清睾酮水平是否降低。研究[12]结果表明，睾酮最佳阈值为10.4 nmol/L。

如发现雄激素水平下降，则应通过检测促性腺激素以鉴别原发性或继发性性腺功能减退症。促性腺激素水平升高提示原发性睾丸衰竭。应使用核型分析来排除克兰费尔特综合征。如促性腺激素水平低，应考虑诊断继发性性腺功能减退，需检测血清催乳素和其他垂体激素水平，并排除库欣综合征。高催乳素血症、鞍区占位症状(头痛、周围视力障碍等)和全垂体功能减退症的患者应进行鞍区MRI检查。在排除继发性性腺功能减退症后，可诊断特发性促性腺功能低下型性腺功能减退症，该病可能是特发性疾病，也与遗传综合征有关。

2.2 诊断和鉴别诊断中使用的量表由于男性性腺功能减退症往往隐匿性发病，进展缓慢，且无特异性临床表现，故而诊断较为困难。一些常用的LOH量表诊断价值较高，如老年男性症状量表、中老年男性雄激素缺乏问卷、男性迟发性睾丸功能减退症症状调查表。

3 男性性腺功能减退症的治疗策略

目前，以睾酮替代治疗为主的治疗方案日趋成熟。然而，男性性腺功能减退症需要制订因人而异的、综合的治疗方案，因此，合理利用睾酮这一“武器”，结合患者自身的情况开展个性化的综合治疗，是男科医师处理该病的最佳策略。

3.1 减重与控制合并症——激素治疗前的“必修课” 肥胖与性腺功能减退症相互促进，互为因果[13-14]。研究[15-16]结果表明，肥胖患者体重的降低(通过饮食控制或手术减重)和适当的有氧运动均能够显著提高血清睾酮水平。因此，欧洲泌尿外科学会(EAU)指南将减重与改变生活习惯作为治疗方案中的“强烈推荐”。此外，减重手术带来的体重下降可提高患者血清睾酮水平[15]。对合并代谢综合征的性腺功能障碍患者，控制合并症也具有显著提高睾酮水平的作用[17]。此外，充足的睡眠亦对睾酮水平有影响[18]。

因此，健康的生活方式(包括适量有氧运动、控制饮食、减轻体重、充足的睡眠)应当成为性腺功能减退症患者，特别是合并肥胖者的治疗“必修课”。对于难以改变生活方式或BMI过高的患者来说，减重手术亦可成为治疗方案之一。

3.2 个体化的睾酮应用——治疗的核心

3.2.1 睾酮替代治疗的疗效睾酮替代治疗是男性性腺功能减退症患者治疗的核心与关键。睾酮替代治疗的疗效体现在两个方面。①症状改善。最典型的疗效为性功能障碍改善。补充外源性睾酮能显著提高性腺功能减退症患者的性功能和性欲[19-21]，且对合并勃起功能障碍的患者而言,补充睾酮还能提高5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的疗效[22-23]。目前，2019版EAU指南仍推荐优先使用PDE5抑制剂，当单用效果不佳时再考虑补充睾酮。此外，睾酮替代治疗还被证实能调节性腺功能减退症患者的情绪和抑郁症状[24-25]。②身体机能改善。睾酮替代治疗能够提高患者骨骼肌含量，提升腿部力量[26]，增强老年男性的非负重和负重爬楼耐力[27]，增加患者骨密度[28]。

3.2.2 选择合适的患者并非所有患者均适合睾酮替代治疗。对于伴有勃起功能障碍的性腺功能减退症患者若PDE5抑制剂的治疗效果不佳，就应考虑启动睾酮替代治疗。而对于通过减重和控制合并症仍不能改善其多种临床症状，或骨量减少的患者亦应考虑启动睾酮替代治疗。一般认为，睾酮治疗的不良反应包括增加男性乳腺癌发生风险[29]、体液潴留[30]、血细胞比容升高[31]、抑制生育能力[32]等，因此男性乳腺癌患者、有生育需求者、严重慢性心力衰竭患者、血细胞比容>0.54的患者不适合接受睾酮替代治疗。此外，进展期或转移性前列腺癌亦是该治疗的禁忌证。睾酮应用前应充分评估患者个体情况，选择合适的潜在获益群体，同时必须充分告知患者可能的风险与禁忌，认真考虑患者个人的意见与选择。

3.2.3 选择个体化治疗方案睾酮替代治疗的给药形式众多，包括口服(十一酸睾酮等)、肌肉注射(环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮等)、透皮贴剂与皮下微丸移植等方法。值得注意的是，EAU指南并未给出外源睾酮替代治疗的推荐剂量、剂型与用法。笔者认为，具体治疗方案应取决于患者自身的初始睾酮水平、用药偏好、经济状况，以及用药后反应与睾酮监测水平，并具有灵活性与个体化的特点。

3.3 非睾酮治疗——激素疗法的补充除补充睾酮外，其他种类的替代治疗对男性性腺功能减退症也有治疗效果。

3.3.1 药物治疗有研究[33]结果证实，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑)能提高老年患者血清睾酮水平。此外，雌激素受体调节剂亦被应用于性腺功能减退症的治疗[34]，如应用克罗米芬可显著提高男性性腺功能减退症年轻患者的睾酮水平和促性腺激素水平[35]。其意义在于，当患者存在睾酮替代治疗禁忌时，如患者有生育需求[35]，则此类药物治疗可作为替代疗法。

3.3.2 手术治疗近年来，睾丸间质细胞移植术在动物体内被证明具有提高睾酮水平的作用，且对卵泡刺激素和黄体生成素影响较小[36]，值得进一步开展临床研究。此外，精索静脉结扎术对因精索静脉曲张引起的继发性性腺功能减退具有显著的治疗效果[37]。然而截至目前，该病尚缺乏广泛应用于临床的通用手术方式。

3.4 中医药的应用：传统医学的“利刃” 中医学在男性疾病的治疗上具有丰富经验和独特优势。基于中医药研究治疗迟发性性腺功能减退症的meta分析[38]提示，中药提升患者睾酮水平的效果与口服十一酸睾酮相当。性腺功能减退症容易使大众联想到中医的“肾虚症”，然而有研究[39]指出，该病的中医病机复杂，并非简单的肾虚症所能概括和治疗。以上提示，中医药是治疗该病的又一有力武器，然而患者需要专业的中医辨证施治方能事半功倍。