补肾活血法联合低分子肝素治疗复发性流产血栓前状态的临床观察

邵 圆，陈 娥，施余环

(瑞安市中医院·浙江 瑞安 325200)

复发性流产(RSA)是指连续3次及3 次以上在妊娠 28 周之前的胎儿丢失[1]，近年研究显示，2 次及以上的妊娠失败与 3 次流产后的失败率相近。随着生育年龄的延长，RSA风险也有所增高。该病病因复杂，其中血栓前状态、内分泌因素、生殖道感染、生殖道解剖异常、染色体异常、免疫相关因素等虽较为常见，但原因不明的复发性流产仍约占总数的50%[2]。 在RSA调查中发现，除外其它原因的RSA患者的血栓前状态的患病率达到78%[3]。 血栓前状态可诱发胎盘微血栓形成、绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死，导致胚胎组织缺血缺氧，影响妊娠结局。复发性流产属于中医学“滑胎”，研究显示反复性流产的血栓前状态与中医的肾虚血瘀具有高度相关性[4]；补肾活血法是近年治疗RSA患者血栓前状态的常用有效方法[5]。笔者依此法组方与低分子肝素联合应用于临床，观察对RSA患者血栓前状态的改善效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年5月—2019年8月本院门诊就诊的复发性流产血栓前状态早期妊娠患者80例，依据患者接受治疗方法分为低分子肝素联合补肾活血法治疗组(联合治疗组)和低分子肝素治疗组(肝素治疗组)两组。联合治疗组46 例，年龄20～30 岁26 例，30～40 岁20 例；流产次数2～4次，平均(3.19±0.71)次；孕周4～8 周，平均(6.24±1.35)周。肝素治疗组34 例，年龄年龄20～30 岁22 例，30～40 岁12 例；流产次数2～4次，平均(3.21±0.69)次；孕周4～9 周，平均(6.21±1.29)周。两组患者的一般资料比较差异均不显著(P>0.05)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：1)B超提示宫内早期单胎妊娠；2)均符合复发性流产的诊断标准[5]；3)年龄20～40 岁已婚女性；4)凝血-纤溶指标异常；子宫动脉血流阻力参数异常；5)中医辨证均为肾虚血瘀证[6]；6)对治疗内容知情同意。排除标准：1)合并严重全身性疾病；2)夫妇双方存在染色体异常或男方精液异常；3)生殖器官解剖结构异常、感染及内分泌疾病患；4)近3个月内服用过避孕药、促纤溶药物或抗凝药物。

2 方法

2.1 治疗方法 肝素治疗组：首先给予患者黄体支持治疗，肌肉注射20 mg黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828)，每天1次，然后给予患者脐周皮下注射5 000 IU达肝素钠注射液(辉瑞比利时公司，国药准字H20170039)，每天1次。联合治疗组：黄体酮注射液与达肝素钠注射液治疗同前。同期予补肾活血法中药组方汤剂，具体方药为：菟丝子15 g、杜仲15 g、续断15 g、桑寄生15 g、白术 15 g、丹参10 g、当归6 g、川芎6 g、地榆10 g、蒲黄10 g等；兼气虚者加党参、黄芪、山药；恶阻者加苏梗、竹茹，腹痛甚者加白芍、炙甘草；血热者加黄芩、赤芍；肝郁加柴胡、香附；失眠者加酸枣仁、远志；每天1剂，水煎服，早晚各1次。两组均用药至第12 周。

2.2 观察指标

2.2.1 胚胎成活率 孕12 周经腹部B 超检查证实胎心存在、胚胎大小与孕周相符判定为胚胎成活。

2.2.2 凝血-纤溶指标 治疗前后检测包括凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB-C)、D-二聚体(D-Dimer)等指标。

2.2.3 子宫动脉血流动力学变化 彩色多普勒超声诊断仪腹部超声检测双侧子宫动脉血流动力学参数，包括PI、RI和S/D。

3 结果

3.1 两组患者孕12 周胚胎成活率比较 经B超检查证实，肝素治疗组34 例，胚胎成活24 例，成活率为70.6%；联合治疗组46 例，胚胎成活39 例，胚胎成活率为84.8%；组间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3.2 两组患者治疗前后凝血-纤溶指标比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后TT、D-D、FIB检测结果比较

3.3 两组患者治疗前后子宫动脉血流动力学阻力参数比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后S/D、PI、RI检测结果比较

4 讨论

血栓前状态是指多种因素引起的凝血、抗凝、纤溶系统功能障碍或失调，使机体处于持续的高凝状态，具有血栓形成倾向[7]，又称易栓症。持续的高凝状态通过改变子宫螺旋动脉血流状态，导致绒毛血管或蜕膜内微小血栓形成，使绒毛梗塞及蜕膜血管发生纤维素样坏死，胎盘灌注不良，胚胎缺血缺氧，最终发育不良及流产[8]。低分子肝素能够有效改善RSA患者血栓前状态，降低流产发生率，是西医临床常用治疗药物[9]。

复发性流产中医称之为“滑胎”，血栓前状态属中医“血瘀”范畴。血瘀是滑胎的关键因素，早在《医林改错》就有关于流产的论述“子宫内，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎无血养，故小产”；中医认为“肾主生殖”，主一身之元气，为先天之本；肾气亏虚，冲任不固，无力系胎，引发流产；患者因屡孕屡堕，元气亏损，“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留为瘀”(《医林改错》)；说明RSA以肾虚为本，血瘀为标；治以补肾活血之法，可标本兼治。依此法拟方药用菟丝子、杜仲、续断、桑寄生补肾益精、调理冲任、固本安胎；白术益气补脾安胎，益后天以养先天；丹参、川芎活血祛瘀、止痛安神；当归活血养血；地榆、蒲黄散瘀止血；全方补肾固冲、活血散瘀、固本安胎；临床应用证实可明显提高低分子肝素治疗RSA患者的胚胎成活率。

妊娠后表现为血液高凝状态， 凝血功能和血液流变学指标改变超过正常生理范围， 可导致胎盘缺血、 缺氧， 影响妊娠安全性和妊娠结局。 胎盘缺血、 缺氧是复发性流产发生的主要病因之一。D-二聚体是血液高凝状态与纤溶亢进的分子标志物，异常升高提示血栓前状态可能[10]。孕妇子宫动脉的血流呈现高流低阻状态，随孕周的增加灌注量及血流速度逐渐升高，以满足妊娠的需求[11]。血栓前状态血管阻力升高，使胎盘血流灌注不足，子宫内膜生长抑制，滋养层细胞侵袭力下降，加大血管阻力，形成恶性循环。本文观察结果显示补肾活血法中药方可明显降低RSA患者D-D、FIB水平，延长凝血酶原时间，降低子宫血流阻力参数S/D、PI、RI。上述指标改善联合治疗组均明显于单纯肝素治疗组。

以上表明，中医补肾活血法可提高低分子肝素治疗RSA的临床疗效，有助于改善RSA患者血栓前状态，提高胚胎成活率。