综合干预提升监查员在我院临床试验机构履职的效果

王婷，万星驿，张志华，王方杰，罗芳梅

(湖南省儿童医院，湖南长沙 410007)

监查员(clinical research associate，CRA)的定义：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据[1]。CRA是申办者与研究者之间的主要联系人，其工作目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规[1]。CRA有效履职是保证临床试验质量的重要环节，对有效保障我国上市药品安全具有重要意义[2]。申办者应任命合格的CRA且能为研究者所接受[1]。临床试验机构为临床试验活动的管理者或临床试验项目的直接管理者，应加强对CRA的管理[3-6]。工作中笔者也发现CRA的履职情况对临床试验质量影响非常大，CRA履职影响因素不但与其自身相关，也与申办方及研究者等相关。因此，为提高临床试验质量，保障上市药品安全，我院应用综合干预策略，以促进CRA在我院临床试验机构有效履职。

1 资料与方法

2017年8-11月对CRA在我院临床试验机构履职情况进行问卷调查，分析CRA履职薄弱环节并制定综合干预措施；2017年12月至2018年11月实施综合干预措施；2018年12月至2019年3月对干预后CRA在我院临床试验机构履职情况进行再次问卷调查。以CRA履职情况的综合评分为衡量标准，比较干预前后CRA在我院临床试验机构履职的情况，以确认干预措施的有效性。

1.1 问卷调查

分别于2017年8-11月(干预前)及2018年12月至2019年3月(干预后)对在我院开展监查活动的CRA及对其工作情况熟悉的人员(如机构人员、CRA领导等)进行问卷调查。问卷内容涉及被调查者人口学资料(如职位)及CRA履职情况，CRA履职情况包括CRA基本情况、组织管理及临床监查(临床试验质量)三方面，其中CRA基本情况有8道题目、组织管理及临床监查(临床试验质量)均有10道题目，CRA履职情况的量表采用Likert式5级分值评分法，非常同意、同意、一般、不同意、很不同意等评定分值依次为5、4、3、2、1分，采用综合评分(即自评及他评所得评分的平均值)评价CRA履职情况[7]。通过综合干预前问卷调查，分析CRA履职薄弱环节并制定综合干预策略；以CRA履职情况的综合评分为衡量标准，采用秩和检验比较干预后CRA在我院药物临床试验机构的履职情况。

1.2 履职薄弱环节

根据2017年8至11月CRA在我院履职情况问卷调查表的综合评分，以综合评分<4.00分为CRA履职薄弱环节判断标准[7]，分析我院开展监查活动的CRA履职薄弱环节，见表1。

表1 我院开展监查活动的CRA履职薄弱环节

1.3 综合干预策略

CRA能否有效履职，除CRA自身因素外，组织管理因素也是影响CRA有效履职的重要因素。CRA是研究者与申办方或合同研究组织(contract research organization，CRO)之间主要联系人，研究者与申办方或CRO也会反过来影响CRA履职情况，如监查频率主要由申办方或CRO制定，临床试验由研究者按方案实施开展，由于研究者不但承担繁重的临床工作，还承担繁重的科研、行政管理工作，所以能够分配到临床试验项目中的时间变得相对不足。

针对CRA履职薄弱环节，我院临床试验机构制定了综合干预策略，期望通过1年干预后，CRA履职薄弱环节综合评分≥4.00分。具体策略：(1)严把CRA准入关，结合试验方案重点考核CRA伦理相关知识，审核CRA监查计划，旨在保证CRA能胜任其工作；量化监管CRA监查活动的全过程、对CRA及申办者或CRO进行黑白名单管理，旨在促使CRA及申办者(或CRO)重视监查工作及临床试验质量，CRA及时发现临床试验问题并对研究者进行培训[8]。(2)采用项目服务外包模式聘用临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)，在临床试验中协助研究者进行非医学性判断的相关事务性工作[9]，以减轻研究者非医学判断事务，旨在保证研究者有更充足时间进行医学性判断事务工作，保证受试者入组进度。为保障CRC能有效履职，我院药物临床试验机构对研究者(包括CRC)进行了准入把关及全程监管。在主要研究者(principal investigator，PI)授权研究者(包括CRC)职责前，机构对研究者(包括CRC)资质进行审核，对研究者(包括CRC)进行临床试验方案、药物临床试验质量管理规范、机构标准操作规程及制度等相关知识培训及考核。在PI授权研究者(包括CRC)职责后，机构对研究者(包括CRC)的工作进行量化管理，对CRC或临床试验现场管理组织(site management organization，SMO)进行黑白名单管理。

1.4 综合干预策略实施

2018年12月开始，我院临床试验机构加强了对CRA及申办者或CRO的监管[8]，要求临床试验项目聘用CRC协助研究者进行非医学性判断的相关事务性工作，并量化监管研究者(包括CRC)，以提升CRA在我院临床机构有效履职，从而提高我院临床试验质量。

2 结果

干预前，收集有效问卷50份，其中自评(调查对象职位为CRA)26份，他评(调查对象职位非CRA)24份；干预后，收集有效问卷29份，其中自评14份，他评15份。干预前后自评/他评的构成比较差异无统计学意义(χ2=0.102，P>0.05)。本研究采用综合评分对干预前后CRA履职情况进行比较。采用Wilcoxon检验分析干预前后CRA履职评价指标，结果显示：干预后，CRA履职薄弱环节综合评分均≥4.00分，均高于干预前(P均<0.05)，且CRA履职其他环节综合评分均有不同程度的提升。见表2。

表2 干预前后CRA在我院临床试验机构履职相关环节综合评分比较 分

3 讨论

3.1 问卷调查对象

本研究采用扫描二维码形式进行问卷调查，问卷调查对象为CRA、研究者、CRC、机构人员、CRA主管等，均为调查时间内正在我院开展项目的相关人员。综合干预期间我院对项目立项质量控制也更为严格，如临床试验方案、申办方或CRO制定的监查计划、聘请CRC的合同等，所以这期间我院新立项目较少，加上部分项目在干预期间陆续结题或终止，导致了干预1年后再进行问卷调查时在我院正开展项目较干预前减少。但干预前后自评与他评比例约为1∶1，且统计结果显示干预前后调查对象职位CRA与非CRA比例比较差异无统计学意义，故本研究可以综合评分对综合干预前后CRA履职情况进行比较。

3.2 CRA履职影响因素

综合干预前调查结果表明，影响CRA有效履职的因素包括CRA基本能力及组织管理能力，因此需根据影响因素，制定相应的干预策略。

由于GCP对于CRA的资质无准确界定，且CRA行业准入缺少公认门槛，为CRA的职业发展带来了隐患，从而导致CRA流动性大、CRA在监查过程中缺乏专业性及规范性，需提高CRA的资质要求，进而提高CRA整体专业素养，也是促使CRA有效履职的重要途径[6]。考虑到以行政许可的性质设置行业准入门槛具有一定难度，有学者建议由药物临床试验机构对CRA进行考核或发展第三方(如CRA行业协会)资格认证的方式[6]。保证CRA资质是申办者与药物临床试验机构共同努力的方向，更需要政策的引导和支持[5]。CRA人数及访视次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的药物临床试验机构的数量[1]，申办者或CRO需根据临床试验的特点制定具体化监查计划[10]。基于目前国内及我院临床试验机构CRA的基本情况，严把CRA准入关，结合试验方案重点考核CRA伦理相关知识，审核CRA监查计划，以保障CRA能胜任其工作[8]。量化监管CRA监查活动的全过程、对CRA及申办者或CRO进行黑白名单管理，旨在促使CRA及申办者(或CRO)重视监查工作及临床试验质量，CRA及时发现临床试验问题并对研究者进行培训[8]。

CRC是研究者中的一员[9]，其恰当使用可保证试验质量[5，11-12]，减少受试者的脱落及失访[5]、减少临床试验实施中的失误[5]、保证受试者入组进度及项目的顺利进行[11]、提高CRA监查效率[12]。我院临床试验机构的研究者工作繁重且均为兼职，由于编制限制，研究者全职从事临床试验具有难度。我院临床试验机构可聘用优秀的CRC协助研究者，监管研究者(包括CRC)临床试验行为的全过程，对CRC及SMO进行黑白名单管理，以促使研究者(包括CRC)能有效履职，从而提高受试者入组进度、CRA监查效率及临床试验质量。

3.3 综合干预效果

通过综合干预，我院CRA履职薄弱环节的综合评分由3.70～3.98分提升到4.38～4.69分，评价由“一般～同意”提升到“同意～非常同意”。干预后，CRA履职薄弱环节综合评分均≥4.00分，均高于干预前(P均<0.05)，且CRA履职其他环节综合评分均有不同程度的提升。结果表明，综合干预可显著促进CRA在我院临床试验机构的有效履职，初步达到了干预目的。

3.4 待改进点

为保证数据完整、准确、真实、可靠，临床试验中所有的观察结果及发现的问题都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制[1]。调查[13]结果显示，64%的CRA抱怨临床试验机构的质控流于形式或仅注重试验前后的资料收集和归档，忽略了试验过程的监管。随着临床试验数量增加，全程综合干预的工作难度也将随之增加，这将对我们提出新的挑战。临床试验管理系统(clinical trial management system，CTMS)可提高临床试验机构的管理水平[14]。我院临床试验机构如应用CTMS，可在一定程度上提高工作效率，从而提高全程综合干预的效率。