替莫唑胺致难治性神经母细胞瘤患儿癫痫发作1例

王雪莹，张文镜，刘鑫，王锐

(吉林大学第一医院，吉林长春 130021)

1 临床资料

患儿，男，23月龄，因11月龄时出现反复迁延性腹泻来我院儿科门诊就诊，例行腹部彩超检查发现腹腔占位性病变遂给予肿物穿刺，病理显示为神经母细胞瘤，给予常规OPEC化疗方案即长春新碱+环磷酰胺+顺铂+托泊替康+依托泊苷治疗4个疗程后，肿瘤未见明显缩小，未达到手术切除指征，考虑为难治性神经母细胞瘤。神经母细胞瘤是一种起源于交感神经节后的胚胎性恶性肿瘤，是儿童常见的实体肿瘤之一。对于临床难治性及复发性神经母细胞瘤尚无标准治疗方案，因此临床医师在与患儿家长充分沟通的前提下，更换为尚未成为标准治疗方案的替莫唑胺联合托泊替康(TOTEM)化疗方案。具体治疗方案：替莫唑胺胶囊(泰道，先灵葆雅)150 mg/(m2·d)，口服5 d；托泊替康注射液(和美新，葛兰素史克)0.75 mg/(m2·d)，用药5 d。托泊替康在口服替莫唑胺胶囊后1 h后静脉滴注，每3周为1个化疗周期。在完成第1周化疗后，患儿耐受良好。但在第 2周第3天给予静脉滴注托泊替康联合口服替莫唑胺胶囊后，次日凌晨1时55分患儿突然出现双眼向右凝视、口唇半张伴不自主流口水，30 min后突发右上肢及右下肢不自主抽动，持续约5 min，值班医师立即给予苯巴比妥钠注射液肌肉注射镇静、甘露醇输注降颅压对症处理，患儿抽搐缓解。主管医师立即停用患儿当前化疗药物，进行头部增强核磁共振检查及24 h视频脑电图并联合小儿神经科对患儿进行会诊。结果回报患儿24 h脑电图为弥漫性δ波为主慢波活动加棘波持续发放，监测到8次左侧枕区起始的部分性发作，会诊怀疑为继发性癫痫，同时给予口服左乙拉西坦片治疗。治疗3 d内患儿仍有间断性抽搐发作，但频率及发作强度逐渐减少，治疗1周后患儿再未发作。

经治疗组及小儿神经科联合会诊后，怀疑本次患儿继发性癫痫与新化疗方案药物高度相关。而患儿先前接受含有托泊替康初始化疗未出现相关症状，考虑与该药的关联性较低，因而疑似与新使用的口服替莫唑胺胶囊相关。遂在征得患儿家长同意下更改化疗方案，先行给予替莫唑胺胶囊口服5 d后再行静脉输注托泊替康注射液。在仅口服替莫唑胺胶囊第2天19时20分，患儿再次出现右眼及口角抖动及肢体抽搐，持续约1 min后给予肌肉注射苯巴比妥钠注射液后逐渐缓解。

2 讨论

替莫唑胺是新型第二代口服烷化剂，口服后可透过血脑屏障进入脑脊液并在中枢神经系统达到有效药物浓度，用于治疗脑胶质瘤[1]。近年来多项研究发现，替莫唑胺在复发性和难治性儿童神经母细胞瘤治疗中表现出一定的抗肿瘤活性，因此国际各儿童肿瘤协作组均尝试将替莫唑胺联合其他化疗药物治疗难治性或复发性神经母细胞瘤[2]。由于替莫唑胺能够透过血脑屏障，其主要不良反应包括恶心、呕吐、头痛等以及轻中度骨髓抑制等[3]。癫痫是脑局部病灶神经元兴奋性过高导致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散导致大脑功能短暂性失调的综合征，常表现为运动功能异常并伴有异常脑电图；抗菌药物、中枢神经系统药物等可直接或间接性引起癫痫发作，被称为药源性癫痫[4]。本例患儿既往未发生抽搐等脑神经异常表现，原发病神经母细胞瘤(腹部)也尚无此类临床症状，可以排除患儿癫痫发生与原发疾病及患儿本身的相关性。其次，患儿化疗方案中含有替莫唑胺和托泊替康两种化疗药物，患儿之前使用过托泊替康但未出现相关症状，因此考虑与托泊替康关联性较小。再者，患儿更换新化疗方案后，再新使用口服替莫唑胺胶囊后1周出现癫痫样表现，同时再次单独使用替莫唑胺后症状再次表现，可以判断替莫唑胺与癫痫反应的出现存在合理的时间关系。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中对于不良反应因果关系判断标准，可判断该患儿继发性癫痫不良反应与替莫唑胺因果关系为“很可能”。

临床药师查阅相关文献发现，替莫唑胺不同阶段发生的不良反应通常表现为骨髓抑制、贫血、脱发、恶心呕吐、便秘等[5]，与替莫唑胺(泰道，先灵葆雅)说明书标示的不良反应症状表现基本相符，而由替莫唑胺引起的癫痫样症状在说明书中则未见提及，文献也未查阅到相关不良反应病例报道。替莫唑胺是新的烷化剂类化疗药物，口服后吸收迅速完全，生物利用度接近100%，同时其具有高亲脂性，能够通过血脑屏障而聚集于脑组织中[5]。药师推测替莫唑胺通过血脑屏障在患儿脑组织高浓度聚集是引起患儿癫痫样症状的可能因素之一；其次对于脑肿瘤患者，可以作用于肿瘤细胞而发挥其细胞毒作用，而对于脑组织细胞正常患者的影响尚无研究报道，替莫唑胺在没有脑肿瘤细胞作为靶细胞的情况下，是否对正常脑细胞生理功能有潜在影响值得进一步研究。对于其他抗肿瘤药物如多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、紫杉醇、顺铂等，国外有研究报道其可降低患者惊厥阈值，导致局部性或全身性癫痫发作[6-7]，但具体发生机制也未明确说明，且上述抗肿瘤药物作用机制与替莫唑胺也有差异，因此替莫唑胺引起癫痫的具体机制仍需深入研究。

当前，儿童肿瘤的化疗已经越来越由传统化疗药物向新机制化疗药物、分子靶向药物以及细胞免疫治疗等多种综合治疗手段过渡，而此类药物在儿童应用经验较少、不良反应发生临床表现多样且认识尚不充分。本例难治性神经母细胞瘤患儿应用替莫唑胺后引起癫痫样不良反应可为临床儿科肿瘤医师提供借鉴。