PRRT2相关发作性疾病4例报告

姚春美 王雅洁 邓亚仙 高宝勤 赵成松

(1. 首都医科大学附属北京天坛医院儿科, 北京 100070; 2. 首都医科大学附属北京儿童医院门诊部, 北京 100045)

PRRT2基因定位于染色体16p11.2，包含4个外显子，全长3 794 bp，编码340个氨基酸残基，表达于大脑皮质、基底节和小脑，尤其是锥体外系区域高表达。其相关的发作性疾病包括良性家族性婴儿癫痫(benign familial infantile epilepsy, BFIE)、伴有婴儿惊厥的发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions, PKD/IC) 、发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)和偏瘫性偏头痛(hemiplegic migraine, HM)[1-7]。PRRT2相关的发作性疾病呈常染色体显性遗传，预后良好。虽然PRRT2是引起BFIE和PKD的主要致病基因，但由于该病的临床异质性，同一家族、同一位点突变可表现为不同的表型，致使对该病的认识不够，对其临床演变缺乏系统了解。因此，为了提高临床医师对此病的认识，从而及时诊治，本研究回顾分析了首都医科大学附属北京天坛医院4例患者PRRT2基因突变相关发作性疾病的临床演变过程和诊治经过。

1 临床资料

病例1,患儿女性，8个月，因“反复抽搐4个月余”入院。患儿出生后4个月出现首次癫痫发作，均在清醒期发作，两种发作形式：①意识丧失，双眼上翻，双手屈曲握拳，双下肢伸直，口中分泌物增多，口唇发绀，持续约2 min左右自行缓解，发作1次后未再出现此种类型发作。②首次发作后1个月出现双眼凝视，动作停止，呼之无反应，四肢发软，无面色改变，持续2～4 min不等，此种发作形式呈丛集性，1～2次/d，连续发作1～5 d后好转，中间4～5 d无发作，发作间期反应良好。发作间期共4次24 h脑电图检测均未见异常，头颅磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和血尿筛查未见异常。患儿出生史、生长发育史均正常，父母体健，否认近亲婚配，无癫痫家族史及遗传代谢病史，生长发育正常，起病后无智力运动倒退现象。实验室检查：8个月时行癫痫相关基因检测，证实为PRRT2基因突变(c.649dupC，p.R217PfsX8)，其母亲为同一位点突变。基因检测结果回报后加用奥卡西平口服，加至10 mg·kg-1·d-1时抽搐停止，持续2周后加至20 mg·kg-1·d-1后未再加量，目前随访6个月未再发作，生长发育正常。

在基因检测结果回报后追问病史，其母亲在13岁左右时，出现PKD表现，表现为突然被老师叫起回答问题时右侧上肢如过电样轻度发麻感觉，随后呈僵直状态，或电话铃声突然响起时上半身感觉像僵住一样，上述发作均持续10～30 s左右，发作时意识清楚，无疼痛感，如发作期间被老师催促或被家人摇晃，可持续1 min左右，未超过2 min。多次就诊，均考虑与学习压力大有关，未予诊治，后自己慢慢摸索出规律，自行避免上述诱发因素，停止就诊，持续至17岁左右自行缓解。

病例2，患儿女性，8.5个月，主因“1个月内抽搐发作2次”入院。患儿出生后7个月时首次出现癫痫发作，1种发作形式：清醒期出现发作，表现为意识丧失，双眼上翻，口唇青紫，双手握拳，双下肢伸直，持续2～3 min后自行缓解，抽搐后进入睡眠状态。首次发作10 d后再次出现发作，发作表现、持续时间同第一次。发作间期1次4 h脑电图和1次24 h脑电图均正常，头颅MRI和血尿筛查均未见异常。患儿入院前已加用德巴金口服液(22 mg·kg-1·d-1)，迄今随访8个月未见抽搐发作。患儿入院后行癫痫相关基因检测，证实为PRRT2基因突变(c.649dupC，p.R217PfsX8)，头颅MRI检查及遗传代谢病筛查未见异常。患儿出生史、生长发育史均正常，父母体健，否认近亲婚配，无癫痫家族史及遗传代谢病史，生长发育正常，起病后无智力运动倒退现象。其父8个月时有高热惊厥病史，共发作4次，表现为意识丧失，双眼上翻，四肢强直抖动，口周发青伴吐沫，持续1～2 min 可自行好转，惊厥发作时体温均超过38.5 ℃，具体体温回忆不清，至患儿入院时其父已32岁，除4次热性惊厥发作外，未再出现惊厥发作和PKD表现。

病例3，患儿男性，1岁9个月，主因“反复抽搐发作1个月”入院。出生1岁8个月时首次出现发作，2种发作形式：①头向右抖动，右下肢抽动明显，意识不清，持续约2～5 s缓解；②较多发作表现为点头样发作，无拥抱样动作，每次点头一下即停止。一天数次或数天发作1次，两种发作形式交替存在。脑电图可见发作间期左侧棘慢波发放，无发作期图形。患儿出生史、发育史、既往史及家族史均无异常，父母体健，否认近亲婚配，无癫痫家族史及遗传代谢病史，生长发育正常，起病后无智力运动倒退现象。患儿在chr16:29674991-30200292区域存在杂合缺失变异，其中包括PRRT2等29个基因，其父母均未携带该基因，头颅MRI检查及遗传代谢病筛查未见异常，加用奥卡西平后抽搐停止，随访2个月未见抽搐发作。

病例4，患儿女性，7岁6个月，主因“反复发热后抽搐近7年”入院。患儿自8个月左右出现抽搐发作，多为发热后出现，1种发作形式：表现为意识丧失，双眼上翻，口唇青紫，双手握拳，双下肢伸直，持续1～2 min后自行缓解，缓解后精神差。脑电图提示后头部或前头部慢波、棘慢波发放，无发作期图形。患儿出生史及家族史均无异常，体格发育正常，自幼智力发育稍落后，学习成绩差，父亲已去世，母亲体健，否认近亲婚配，奶奶有癫痫病史，约十几岁后停止发作。患儿为PRRT2基因突变(c.547G>A，p.A183T)，其母亲未携带该基因，头颅MRI检查及遗传代谢病筛查均未见异常，患儿联合服用左乙拉西坦和丙戊酸钠，仍有发作，逐渐减停左乙拉西坦，换用奥卡西平和丙戊酸钠联合服用，发作频率逐渐减少至停止发作。

2 讨论

PRRT2基因突变已被证实与BFIE、PKD/IC、PKD及HM有关[1]。BFIE是起病于婴儿期的特发性良性癫痫综合征，PRRT2是其主要致病基因，多数在1岁内起病，起病高峰年龄为4～7个月，其癫痫发作为局灶性发作或局灶性发作继发全面性发作，常表现为动作突然停止，反应减慢，双眼凝视或斜视，可伴面色改变，有时可有自动症表现，严重时可继发全面性发作，持续时间不定，数秒至数分钟均可见，发作呈丛集性特点，发作间期一般情况良好[4-9]。鉴于大部分PKD患儿对卡马西平或奥卡西平的良好反应，虽无明确的循证医学证据，可把此类药物作为BFIE患者的首选，其他药物包括丙戊酸钠、妥吡酯等。虽然有研究[4]报道PKD对左乙拉西坦反应良好，但选用此药的BFIE患儿仍有近一半有发作，换用奥卡西平或丙戊酸钠后发作可被控制。此类现象除在患者中联用左乙拉西坦和丙戊酸钠效果欠佳外，在SCN8A基因突变相关的癫痫性脑病也有类似发现，在这些患者，加用左乙拉西坦后癫痫发作加重，是否对钠离子通道阻滞剂反应良好的发作性疾病，不适合选用左乙拉西坦？但鉴于观察到的此类临床现象较少，尚不足以得出明确的结论，需要更多的病例用药经验来判断钠离子通道阻滞剂反应良好的患者是否适宜应用左乙拉西坦及其效果欠佳的机制[4, 10]。

PKD常在儿童或青少年期发病，发作表现为舞蹈、手足徐动、投掷动作等，诱发因素多为突然的自主运动、紧张、焦虑等，部分患者可有先兆，如特殊的感觉异常，腹部不适等，反复发作，发作频率不定，轻者一天发作不超过10次，重者可达数十次甚至上百次，如无外部因素干预，每次持续时间极少超过1 min，发作时无意识障碍或疼痛，发作间期完全正常[11-12]。大部分患者以单纯PKD起病，少部分患者婴幼儿期表现为BFIE，儿童期或青少年期发展为PKD，如患者既符合BFIE表现，后期又出现PKD表现即为PKD/IC。PKD对卡马西平或奥卡西平反应良好，通常低于癫痫治疗剂量即可控制发作，如不进行治疗，本病仍有自愈倾向，大部分患者于20～30岁之间缓解，并且随病程延长发作频率可逐渐减少。

本组4例癫痫患者中的3例分别起病于出生后1年内，以抽搐起病，智力运动发育正常，多次24 h脑电图显示背景波正常，未见癫痫波发放。头颅MRI检查及遗传代谢病筛查未见异常，行癫痫相关基因检测证实为PRRT2基因突变，2例患者突变位点为c.649dupC，p.R217PfsX8，为热点突变，与其他研究[4-7, 13]一致。病例1基因检测结果回报后加用奥卡西平口服后未再出现发作。病例2和病例3加用丙戊酸钠后未再出现抽搐发作。依据临床特点、基因检测结果及对治疗的反应性，明确诊断为PRRT2基因突变相关的癫痫，患儿为单纯BFIE还是PKD/IC，尚需要根据后续的表型变化来判断。病例4根据基因检测结果明确为PRRT2基因突变相关的癫痫，遗憾的是患儿奶奶未行基因检测，患儿父亲无法行基因检测，且患儿智力发育稍落后，就诊时已7岁6个月，发作仍未停止，有异于大多数患儿在2岁左右均可缓解，智力运动发育不受影响这一PRRT2基因突变相关癫痫的典型表现，可能与PRRT2基因突变相关的发作性疾病的临床异质性有关。

PRRT2基因突变相关的发作性疾病具有很大的临床异质性，故在同一家族，同一突变位点其临床表型可有很大差异。在本研究的2个家系中患者充分体现了PRRT2基因突变所致的临床异质性这一特点，在第一个家系中，患儿母亲仅表现为PKD的临床表现，婴幼儿期并无惊厥发作，也无偏瘫性偏头痛的病史。在第二个家系，患儿父亲仅出现了4次热性惊厥，并无BFIE的典型特点，后期也无PKD表现；患儿的2次癫痫发作均为全面性发作表现，无丛集性特点，与BFIE的典型发作表现存在一定差异，与早期即加用抗癫痫药物使患儿发作得到控制可能有关。在第二个家系中，患儿父亲的热性惊厥是否与PRRT2突变有关？因为部分BFIE常由发热诱发[14]。鉴于PRRT2遗传的异质性，并且PRRT2为1岁内起病的良性癫痫的最常见致病基因，故对于1岁内起病的生长发育正常的癫痫患儿，应注意询问家族中发作性疾病的家族史，以协助避免临床诊疗过程中的误区，早诊断早治疗，选择正确的抗癫痫药物。