血栓预防策略及研究进展

倪庆仁，戴进前，张迪，史瑞，牟佼，宋艳萍

临床上将血栓形成和血栓栓塞两种病理过程引起的疾病称为血栓性疾病，其可严重威胁人类的生命健康，且近年来其发病率有渐增之势，已成为目前医学研究的重点和热点之一。当前临床针对血栓性疾病的治疗方案仍以抗凝、溶栓和抗血小板等为主[1]，抗凝治疗中除华法林、肝素、低分子肝素等传统抗凝药使用较为广泛外，新型口服抗凝药也在临床中开始广泛应用，但个体差异较大。精准抗凝是一种新型抗凝治疗策略，其需要重视患者的病情评估、兼顾患者的出血风险，进而制定针对性的抗凝方案。本文主要综述了血栓形成的机制、血栓预防策略及研究进展，以期为血栓性疾病患者制定合理的临床决策提供参考。

1 血栓形成的机制

机体存在复杂的凝血系统和抗凝系统，生理环境下血液保持流体状态并可在血管内无障碍地循环，若血管破裂则血液会立即凝固在血管受损位置[2]。凝血是很多疾病的重要环节，在静脉系统中，血管损伤、血流淤滞、凝血因子过多均会促进静脉血栓形成，若部分血凝块移行至肺脏发生嵌顿，则形成肺栓塞；在动脉系统中，急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛及心肌梗死）的发生与内皮受损、斑块破裂导致血栓形成有关，心房颤动可引起血流动力学改变，血栓形成、脱落并移行至脑部，进而增加患者卒中发生风险[3]。

2 血栓预防策略

2.1 静脉血栓的预防策略 目前，国内静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发病率有上升趋势，其包括深静脉血栓形成（deepvenous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）两种类型。血栓预防是安全、有效的，主要分为基础预防、物理预防和药物预防。研究表明，提前采取预防措施可明显降低血栓事件发生率，延长患者生存时间及改善患者生活质量[4-5]。《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》推荐Caprini风险评估量表用于外科住院患者VTE风险评估，Padua评分用于内科住院患者VTE风险评估，并根据VTE风险分层采用基础预防、物理预防、药物预防或物理联合药物预防[6-7]。

2.2 动脉血栓的预防策略 动脉血栓栓塞常表现为受累血管支配的相应器官缺血甚至坏死，故及时恢复血管再灌注能挽救相应器官，并直接影响患者预后[8]。动脉血栓常发生于心脑血管，故血栓性心血管疾病是临床上最常见的心血管疾病类型，其中血栓栓塞导致的急性心肌梗死可直接威胁患者的生命健康[9]。目前，血小板在动脉血栓形成中占主导地位，故抗血小板药物仍是防治血栓性缺血性心脏病的基石。美国食品药品监督管理局在对氯吡格雷的处方用药建议中指出，当前临床工作中较为常用且科学的针对急性心脑血管疾病的抗凝治疗方案如下：首先对患者CYP2C19等位基因进行筛查，以判断缺血和出血风险，在给予阿司匹林（负荷剂量为300 mg）治疗的基础上，针对快代谢基因型（CYP2C19基因多态性检测结果为G636G+G681G）、中间代谢基因型（CYP2C19基因多态性检测结果为G636GG+G681GA或G636GA+G681G）患者采用P2Y12受体抑制剂——氯吡格雷（负荷剂量为300～600 mg，维持剂量为75 mg/d）治疗，而针对慢代谢基因型（CYP2C19基因多态性检测结果为G636G+G681A、G636A+G681G、G636GA+G681GA）患者则选择替格瑞洛（负荷剂量为180 mg，维持剂量为90 mg/d）治疗[10]。另外，血管内皮受损及斑块破裂也是动脉血栓形成的主要原因，目前预防动脉斑块破裂主要采用他汀类药物，其代表药物阿托伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而抑制胆固醇的合成、调节脂蛋白、降低血浆胆固醇水平、抑制低密度脂蛋白生成，从而起到调脂、保护斑块的作用，但过度预防会对血管内皮修复产生不利影响[11]。

3 血栓预防研究进展

3.1 下肢深静脉血栓 目前，抗凝治疗仍是预防下肢深静脉血栓的基本方案[12]。研究表明，积极有效的抗凝治疗不仅可有效抑制血栓形成及蔓延，同时还能有效促进血栓自溶及管腔再通，进而降低肺栓塞发生率及病死率[13]。目前，临床工作中较为常用的预防下肢深静脉血栓的抗凝药较多，包括肝素、低分子肝素、华法林及新型口服抗凝药，其中低分子肝素及华法林被认为是一线抗凝药，新型口服抗凝药主要包括直接凝血酶抑制剂和选择性Xa因子抑制剂[14]。BERG等[15]通过分析7种新型口服抗凝药预防全髋、膝关节置换术后VTE的效果发现，利伐沙班、阿哌沙班的抗凝效果优于低分子肝素，依度沙班、Ym150、TAK-442、达比加群酯、贝曲沙班的抗凝效果与低分子肝素相当；此外，与安慰剂相比，7种新型口服抗凝药预防全髋、膝关节置换术后VTE效果最佳的是阿哌沙班，其次为利伐沙班、依度沙班、Ym150、TAK-442、达比加群酯、贝曲沙班[16]。此外，与采用华法林抗凝治疗相比，采用新型口服抗凝药治疗者无需频繁监测凝血功能指标，药物治疗窗更宽，抗凝效果较好，且出血等并发症发生率较低。

3.2 心房颤动 研究表明，有效的抗凝治疗能在一定程度上降低非瓣膜性心房颤动患者全身性栓塞等不良心血管事件发生风险，如采用华法林、利伐沙班、达比加群酯等抗凝药可有效降低心房颤动患者近70%的栓塞发生风险，获益较大，但有少部分患者会面临大出血风险[16-17]。目前，针对非瓣膜性心房颤动患者的精准抗凝治疗方案为：首先需要对患者进行CHA2DS2-VASc评分，其中CHA2DS2-VASc评分≥2分者建议接受长期抗凝治疗；男性患者CHA2DS2-VASc评分为1分时，需要采取哪种预防性方案仍存在争议，且65～74岁男性被认为是血栓形成的危险因素；女性患者CHA2DS2-VASc评分为0～1分时，并不建议实施抗凝治疗，但对于出血风险较低的患者仍可建议选择性抗凝治疗[18]。

3.3 冠心病 目前，血小板减少被认为是经皮冠状动脉介入治疗后诱发缺血性事件的重要因素，而缺血性事件又会加重患者病情，增加心肌梗死发生风险，进而影响患者预后[19]。氯吡格雷是一种应用较为广泛的抗血小板药物，其进入机体后主要依赖细胞色素P450酶系统完成药物激活，但其进入机体后产生的活性代谢产物与CYP2C19等位基因变异有关。因此，美国食品药品监督管理局在对氯吡格雷的处方用药建议中指出，为了获得最佳治疗效果，冠心病患者使用氯吡格雷前需完成CYP2C19等位基因型检测，其中氯吡格雷较适用于快代谢基因型及中代谢基因型冠心病患者，而替格瑞洛较适用于慢代谢基因型冠心病患者，究其原因为替格瑞洛并不需要经过肝药酶代谢转换为活性产物，因此，替格瑞洛又被认为是氯吡格雷抵抗者的有效替代药物[20]。近年有研究报道，采用双联抗血小板治疗方案预防经皮冠状动脉介入治疗后缺血性事件时，可在不增加不良反应的前提下适当延长氯吡格雷使用时间，以改善患者预后[21]。

4 小结

精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，精确寻找疾病的发病原因和治疗靶点，并对疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者进行个体化精准治疗的目的[22]。血栓作为各类疾病的常见并发症，其发病机制为血流动力学发生改变或血液性质发生改变，若未得到有效治疗则可能带来严重后果。

目前，精准抗凝治疗的常用药物包括华法林、肝素、低分子肝素及直接新型口服抗凝药等，尽管可发挥较强的抗凝效果，但使用期间仍需要注意以下问题：（1）要判断所选择的抗凝药是否有效，联合抗凝是否具有更好的效果，是否可减少血栓负荷等；（2）过度使用抗凝药会增加出血风险，甚至导致致命性出血。因此，使用抗凝药时需在治疗时间窗内，既要保证有效的药物治疗剂量，同时还需要避免出血事件的发生，故不同疾病患者进行精准抗凝时也需要精准的监测，但目前尚无良好的监测方法，仍需要进一步探索。

作者贡献：倪庆仁进行文章的构思与设计；倪庆仁、宋艳萍进行文章的可行性分析、质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；戴进前、张迪、史瑞、牟佼进行文献/资料收集；倪庆仁、戴进前进行文献/资料整理，撰写并修订论文。

本文无利益冲突。