肠道菌群与2 型糖尿病的关系及研究进展

何嘉骐，张 静，倪 军

随着人们对于肠道菌群和T2DM 发生发展的关系研究的深入，人类在探索治疗诸如肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病的新靶点方面取得了相当大的进展。该文就肠道菌群如何诱发T2DM 以及其与糖尿病发生发展的关系进行综述。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是人体肠道的正常微生物，其构成有细菌、古细菌、真菌等［1］。“正常”的肠道菌群以厌氧细菌为主，大约500～1000 种，它们只属于已知的少数细菌门。研究表明，韧皮菌门和细菌门是其中最丰富的门，其他还包括一些蛋白质菌门、维氏杆菌门、放线杆菌门、镰刀菌门以及蓝藻门等［2］。这些肠道菌群可以被当作是一个器官中的器官，它与人类一起进化，形成一种共生关系，进而产生生理上的动态平衡［1］。人类为微生物提供了一个营养丰富的肠道环境，而微生物群则贡献了人类自身不能实现且不可或缺的功能，比如合成一些维生素，消化一些复合多糖，更能提供一个免疫环境［3］。这些寄居在人类肠道中的共生菌对肠道黏膜免疫系统的正常发育和功能产生影响，同时也能诱导免疫球蛋白（IgA）的产生和加强上皮屏障，并且，通过合成短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，对肠上皮细胞的增殖和分化产生积极的影响。此外丁酸和丙酸还可以调节肠道生理和免疫功能，乙酸可作为脂肪生成和糖异生的底物。这些共生菌还可以介导各种代谢效应，其中在人类肠道中，核心的代谢效应是碳水化合物发酵，我们每天所需能量的10%都来自于结肠发酵［1，4］。

大量研究表明，约在生命的前3 年，肠道菌群已经变得相对稳定了。仅有30%～40%的微生物可以通过包括饮食方式、运动、细菌感染、抗生素应用以及外科治疗等因素来改变［5］。因此，肠道微生物种群的建立以及这些肠道菌群的进一步调节对于人类自身生命健康的维持是至关重要的。

2 肠道菌群与2 型糖尿病

糖尿病患者90%以上为T2DM，T2DM 的诊断、预防和治疗已成为一个紧迫的研究课题。T2DM 是由遗传和环境因素共同引起慢性血糖升高的一种代谢性疾病，伴有β 细胞胰岛素分泌的不足和胰岛素作用（脂肪、肌肉、肝脏等部位）的缺陷［6］。许多的证据表明炎症、激素、肥胖、脂肪分布、胰岛素抵抗与T2DM 之间都有着流行病学和临床相关性，但截止到今天，T2DM 的发病机制尚未完全阐明。早在2010 年，Larsen 等人首次研究了关于T2DM 患者和对照组肠道菌群之间的差异性，该实验研究了36名成年男性，其中18 人被诊断为2 型糖尿病。采用实时定量PCR （qPCR）对粪便细菌的组成进行检测，并对一组受试者（n=20）进行16S rRNA 基因V4区的标记编码扩增子焦磷酸测序。发现糖尿病组厚壁菌门和梭状芽孢杆菌门的比例明显下降 （P=0.03）；糖尿病患者肠道内变形菌门比例明显上升（P=0.02），且与血浆葡萄糖浓度正相关（P=0.04）；糖尿病患者拟杆菌门比例轻度上升，拟杆菌门与厚壁菌门比值和糖耐量减低呈正相关［7］。这些实验为T2DM 的研究打开了新的思路。最近十几年来，越来越多的证据表明肠道菌群和T2DM 的发生发展有着重要的联系，主要表现在能量代谢、代谢信号、免疫系统的形成以及肠道屏障的完整性和移动性等方面［8］。而且关于肠道菌群和T2DM 相关性的研究也逐渐成为一个热点。Wang 等［9］学者更是将肠道菌群与T2DM 的研究系统地分为蛋白质组学、代谢组学和元组学，这些方法已经被广泛的应用。

2.1 肠道菌群与肥胖、血脂异常目前，全世界有5 亿多的成年人超重［体重指数（BMI）为25.0～29.9 kg/m2］，并且有2.5 亿的肥胖者 （bmi≥30 kg/m2）［10］。肥胖已经被证实与T2DM、脑血管疾病和癌症等一些慢性疾病有重要关联［11］，并且越来越多的证据表明肠道菌群失调与肥胖和代谢紊乱有关，某些肠道微生物能抑制或减弱与慢性炎症有关的免疫反应［12］。Le Chatelier 等［13］强调，肥胖患者与非肥胖患者相比，通常肠道菌群基因数量较少，肠道细菌丰度较低。Tsai 等［14］的研究认为肠道菌群参与肥胖发展的机制可能包括：（1）增加膳食能量的获取；（2）促进脂肪沉积；（3）可能改变运动活动；（4）对饱胀感有中枢作用；（5）引起全身炎症。在这其中，人们对于肠道菌群与胆汁酸的研究一直是比较热门的，微生物群不仅参与胆汁酸的合成和修饰，而且可以调节肠道内胆汁酸的摄取，与无菌饲养小鼠相比，常规饲养小鼠的小肠中负责摄取胆汁酸的转运体（ASBT）减少［15］。在大量小鼠实验中，补充胆汁酸可以减少高脂饮食诱导的小鼠体重增加，减轻胰岛素抵抗，并且核法尼醇X 受体（FXR）及其下游靶基因FGF15/19 具有调节糖脂代谢的作用。此外，通过作用于GPR TGR5，胆汁酸也能促进胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌［16，17］。这些实验研究都充分证明了肠道菌群与血脂异常、肥胖乃至T2DM 都有着密切的联系。

2.2 肠道菌群与免疫、炎症反应一方面，肠道菌群可以通过对短链脂肪酸（SCFAs）的代谢来实现对人类宿主的免疫功能及炎症反应的调节。CANFORA等［18］认为饮食中适当补充一些短链脂肪酸（SCFAs）能够改善血糖水平和增强胰岛素敏感性。这些胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸在肠道中可以被微生物群降解［19］。SCFAs 被认为具有免疫调节作用，可以降低肠道通透性［20］。Zaibi 等［21］研究发现SCFAs 通过两种机制作用于白细胞和内皮细胞来影响肠道免疫功能：（1） 激活G 蛋白偶联受体（GPCRs）（GPR41 和GPR43）；（2）抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDAC），SCFAs 不仅能调节多种白细胞功能，比如趋化因子CINC-2 和MCP1 等的产生以及细胞因子（如IL-10、IL-6、IL-2 和肿瘤坏死因子-α）的产生，也可以影响白细胞向炎症病灶迁移以及破坏微生物病原体的能力［22-24］。另一方面，近些年来对LPS 的研究也越来越多，LPS 又称内毒素，是革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分，由革兰阴性菌溶解后释放，是引发系统炎性反应的关键因子。LPS 被释放入血循环后，与脂多糖结合蛋白（LBP）结合，再与其受体CD14 结合，构成LPS-LBP-CD14复合物，激活Toll 样受体4（TLR-4），引发炎症级联反应，导致大量炎症因子的转录合成，参与炎性反应和代谢性疾病的发生［25］。Cani 等［26］的研究表明，用高脂饲料喂养小鼠后，其血浆LPS 水平会显著升高。他们还得出结论，这种慢性代谢性内毒素血症可能导致肥胖和胰岛素抵抗。长期慢性炎症反应和免疫紊乱使得胰岛细胞受损以及胰岛素抵抗的发生，如果不进行干预，最终会导致T2DM 的发生［27］，种种研究表明，肠道菌群功能的紊乱和免疫系统的失调以及T2DM 的发生和发展有密不可分的关系。

3 肠道菌群与2 型糖尿病发生发展的关系

3.1 合理使用抗生素抗生素的使用可能会影响体重，早在青霉素问世后不久，人们就发现在家畜饲料中加入抗生素可以增加动物的生长速度以及饲料的利用率。并且，使用抗生素会短期改变肠道微生物群的种类和数量，并且大量研究表明，应用抗生素与肥胖和T2DM 的发生有关联［28］。但是过往的实验中均没有发现抗生素对空腹血糖、内源性葡萄糖生成、餐后糖耐量和肝脏胰岛素敏感性等方面有显著的影响。所以在合理应用抗生素的同时也要积极地探索其背后的原理，以提供更多的理论支持。

3.2 善用益生菌益生菌治疗糖尿病的一项重要机制是促进了SCFAs 的产生，进而导致内分泌激素的分泌，来影响体内葡萄糖的水平。Yadav 等［29］的一项研究证实了某些益生菌通过增加丁酸的产生来诱导胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌的作用机制，而GLP-1 的增加不仅能促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，而且可以导致胃排空延迟，食欲、摄食量减少［30］。其他可能的作用机制还包括通过NF-κB信号通路减少促炎细胞因子、降低肠道通透性和降低氧化应激等。益生菌可以有效对抗糖尿病，但是，目前没有确切的证据说明其具体的机制和临床指标之间的关系，这仍需要大量的实验数据来支撑［31］。

3.3 作用于肠道的降糖药大量研究表明针对不同的病理生理过程，降糖药物在治疗T2DM 中起到了至关重要的作用。降糖药物可以影响肠道菌群的组成，影响SCFAs 的产生，而肠道菌群和SCFAs 则对胰高血糖素具有积极的影响［32］。此外，肠道菌群的改变也有可能改善降糖药物的不良反应［33］。二甲双胍是治疗T2DM 使用最广泛的药物。胍和半乳糖是山茱萸的有效成分，实验证明，这些成分可以有效地减少T2DM 患者的高血糖、尿糖以及多尿症状，而二甲双胍也是其中毒性最低的，并且凭借它的安全性、有效性和经济性被大多数权威机构推荐为T2DM 药物治疗的第一线药物［34］。最近，人们开始关注二甲双胍对免疫系统的影响，有研究表明二甲双胍抑制氧化磷酸化导致腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）激活，并且也已经被用作是上调AMPK 的工具［35］，而最新的研究认为AMPK 可以影响T 细胞的效应反应，从而影响免疫反应［36］，但是这方面的影响还没有详细的临床研究，仍需要大量的实验数据来填补这一空缺。阿卡波糖是一种经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂，它能够抑制将寡糖分解为肠腔内的单糖和双糖的酶，从而延迟葡萄糖吸收来降低餐后血糖水平［37］，最近一系列的实验阐明了阿卡波糖和肠道微生物群的关系，比如在一项应用阿卡波糖治疗组，和不用阿卡波糖治疗组的对照试验中，在基线阶段糖尿病患者的长双歧杆菌水平低于健康志愿者，粪肠球菌水平高于健康志愿者。治疗4 周后，阿卡波糖治疗的患者表现为长双歧杆菌增多，脂多糖和凝血酶原激活物抑制剂-1 水平降低［38］。这些研究提示阿卡波糖能调节T2DM 患者肠道微生物群，从而调节机体的代谢，对T2DM 的治疗有极大的积极作用。

3 小 结

世界卫生组织（WHO）预测，如果不进行有效的干预，到2030 年，T2DM 将成为世界第七大病死原因。人类在不断地探索干预和防治T2DM 的有效方式，随着肠道菌群对于免疫系统、代谢功能以及药物代谢影响能力的不断揭示，它们越来越被认为是控制血糖和治疗T2DM 的新希望。但是人类如果想要取得更加有效的成果，仍需要大量的研究数据。动物实验与临床试验缺乏都是未来研究需要解决的问题。