IL-17A 抑制剂治疗银屑病研究进展

张琪，刘保国，李晨昊

（1.河北工程大学临床医学院，河北 邯郸 056000；2.河北工程大学附属医院，河北 邯郸056000；3.河北医科大学，河北 邯郸050000）

0 引言

银屑病是一种与免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病，分布于全球，其中欧洲、澳大利亚等地发病率高达8%[1,2]。病因及发病机制尚不明确, 研究认为IL-17 和IL-23/Th17 轴在银屑病发病机制中起到关键作用[1,3]。靶向治疗药物IL-17A 抑制剂已在临床实验中显示出独特的疗效。本文将综述IL-17 家族、IL-23/IL-17 轴及IL-17A 抑制剂与银屑病的关系及治疗的进展。

1 IL-17 与银屑病

随着银屑病病原学的深入研究，白介素-17（Interleukin-17,IL-17）家族与银屑病的发病密切相关，参与固有免疫及适应性免疫[4]。IL-17 家族主要由辅助型T（T-helper 17，Th17）细胞产生，也可由自然杀伤细胞、中性粒细胞等分泌[5,6]，共有IL-A～F 6 个配体及IL-RA～E 5 个相关受体[7]。其中，IL-17A 与其余配体均有同源性，因此IL-17 家族在靶细胞中可发挥相似反应，但以其特异性发挥不同甚至相反的作用[4,8-11]。

目前认为IL-17A 在银屑病致病机制中发挥重要作用，促进角质形成细胞增殖及异常分化，并且下调分化相关分子微丝蛋白（fillagrin）破坏皮肤屏障，而且激活中性粒细胞/Th17 细胞依赖性免疫应答[12-14]。IL-17A 二聚体或与IL-17F 组成异二聚体，与相应受体结合，启动NF-κB、MAPK 及CCAAT（胞嘧啶-胞嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶）增强子结合蛋白转录因子途径，并上调趋化因子，作用于角质形成细胞，维持并加速银屑病的炎症反应[15-16]。IL-17A 还作用于内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞及滑膜细胞，可能与银屑病并发心血管疾病及银屑病关节炎相关[17]。

2 IL-23/Th17 轴与银屑病

银屑病的发生发展与IL-23/Th17/IL-17 炎性反应轴相关。在银屑病传统的IL-23/Th17 轴的模式中，适应性免疫发挥着重要作用[18,19]。树突状细胞产生TNF、IL-12、IL-23 驱动Th1、Th17 细胞活化，与角质形成细胞、中性粒细胞、血管内皮及成纤维细胞共同作用促进银屑病的发生发展，是始动环节，其中髓样细胞产生的IL-23 对终末分化Th17 细胞极其重要[20-22]。

随着研究的不断深入，IL-23/Th17 轴逐渐丰富。首先，IL-17 可通过IL-23 非依赖途径产生，γδ-T 细胞及自然杀伤细胞（invariant natural killer cells,iNCK）可通过CD1d 呈递的脂类抗原（glycolipid antigens ），分泌IL-17[23-25]。其次，Th17细胞也不是IL-17 的唯一来源，肥大细胞、中性粒细胞等先天性免疫细胞分泌的IL-17 在银屑病病皮损处发挥着重大作用[20,26-27]。T 淋巴细胞和角质形成细胞释放IL-17、CXCL-1/2/8 等趋化因子募集中性粒细胞迁移至皮损处并诱导呼吸爆发、脱颗粒、中性粒细胞外网状陷阱（neutrophil extracellular traps,NETs）等一系列反应，促进并维持T 细胞失衡、角质形成细胞异常分化、血管增生、自身抗原形成等病理过程[21]。其中，NETs 通过IL-17 诱导Th17 细胞释放IL-17，这一环路在维持银屑病病程中起决定性作用。因此认为IL-23/Th17 轴并不仅是适应性免疫为主的单一模式，而是树突状细胞、T 淋巴细胞及中性粒细胞等先天性及适应性免疫相互作用的网状模式[19-21]。

3 IL-17A 拮抗剂与银屑病

免疫机制的研究由Th1 细胞介导TNF-α 促发炎性反应进展到以IL-23/Th17 轴为核心，IL-17A 为关键性促炎因子，对治疗有重要指导意义。目前主要包括靶向抑制TNF-α、IL-12/23 及IL-17A 三类生物制剂。其中，TNF-α 拮抗剂无应答患者对IL-17A 的反应性好；此外IL-12/23 位于Th1、Th17 通路的上游，因此IL-17A 抑制剂较其有更准确的靶向作用及更有效的安全性[28,29]。

3.1 Secukinumab

secukinumab 是一种重组的、具有高亲和力的、完全人源性的免疫球蛋白G1/κ 单克隆抗体，可高选择性中和IL-17A并阻断其与受体的相互作用，从而抑制其下游通路，改善炎症情况和皮肤屏障[30]。

3.1.1 疗效

多项临床试验研究表明，Secukinumab（300mg Q1W，4W后Q4W）短期治疗可快速改善中重度银屑病的皮损，且效果优于Etanercept (TNF-α 拮抗剂)、Ustekinumab (IL12/23 抑制剂)及安慰剂；长期治疗银屑病仍保持高效。Langley 等设立Secukinumab 300mg、150mg、Etanercept、安慰剂对照，12 周分析显示，Secukinumab 300mg、150mg、依那西普及安慰剂PASI 75 达77.1%、67.0 %、44.0% 及4.9%。52 周各组PASI 75 变化趋势同12 周。而且Secukinumab 300mg、150mg PASI 50 的中位时间（3.0W、3.9W）明显低于依那普利（7.0W）[30]。1 项针对亚洲人银屑病患者使用Secukinumab 与Ustekinumab16周诱导期后，Secukinumab 组PASI 90（78.3%）明显高于后者（35.9%），而且前者PASI 50 的中位时间为2.8W，后者 为6.3W[31]。另2 项 相 似 研 究 显 示， Secukinumab 治 疗效果提高了治疗标准，超过80% 达到PASI[32,33]。1 项关于Secukinumab 跟踪治疗长达3 年的研究显示，治疗152 周，63.8% 实现PASI 90，且约有2/3 的患者皮肤病生活指数 (Dermatology Life Quality Index，DLQI）为 0/1[34],另2 项长期治疗效果观察指标与之相似[31,35]。

3.1.2 安全性

多项研究表明，Secukinumab 诱导期治疗及长期治疗，安全性较为统一，有良好且持续的安全性，而且长期治疗未发现新的安全信号。有效治疗期内不良事件的发生率约50%，与各组观察结果相似，无明显差异；长期治疗不良事件发生率以每100 人年计，各对照组及安慰剂组在236.1-329.7 范围内波动。其中最常见的不良事件（发生率≥2%），主要包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、腹泻、瘙痒、高血压、关节痛等；而长期治疗期间最常见不良事件（发生率≥5/100 人年），新入背痛、咽痛及咳嗽等症状[15,30,36-38]。特别关注的不良事件中，白色念珠菌感染率为1.1%（n=1173）；3 例克罗恩病（n=3430），且2 例有既往病史[15]，而在另1 项临床研究中，真菌感染率与之相似，均不影响银屑病治疗效果[30]；中性粒细胞减少症的发生率为不超过1.0%，多为2 级以下（绝对中性粒细胞＜1.0 109/L）[15,30,31]。真菌感染、炎症性肠病及中性粒细胞减少可能与IL-17A 防御机制相关[ 39]，但也有研究表明应用抑制剂前后炎症性肠病的发生率无明显差别[40]。多项研究显示，Secukinumab 短期及长期治疗期间罕有死亡事件发生，多因严重不良事件如心血管疾病、骨折、结肠癌等无相关性疾病而中止治疗。

3.1.3 复发与再治疗

1 项研究将Secukinumab 治疗52 周获得PASI 75 的患者进行戒断治疗，136 例患者复发（75.1%），复发定义为改善PASI 至少下降至停药前最高值的1/2，复发中位时间为28 周，复发时平均PASI 15.6。发现复发及时再治疗（300mg,Q1W,4W后Q4W），12-16 周 后，90% 患 者 恢 复PASI 75。该 研 究 认为，在中断治疗中重度斑块型银屑病的患者中，Secukinumab再启动可恢复高应答水平。而且在治疗期间均未检测到抗secukinumab 抗体[41]，与已知的低免疫原型一致[16,30,34]。

3.2 Ixekizumab

Ixekizumab 是一种人源性免疫球蛋白（IgG）4 的单克隆抗体，具有高选择性及特异性[42,43]。通过结合IL-17A，抑制其与其受体结合，作用于Th17 通路的下游，靶向快速缓解炎症反应且有良好的耐受性[43,44]。有研究表明，Ixekizumab 改善了银屑病患者皮损处细胞、组织学等情况，抑制了患者皮损及血清中IL-17A 诱导的银屑病相关促炎因子（如IL-19/18、CXCL1 等）及心脑血管疾病相关基因的表达，且降低了血清中IL-17A 诱导的心血管疾病相关基因的表达[43-45]。

3.2.1 疗效

Ixekizumab 推荐的维持剂量为80mg Q4W，可快速、有效改善中重度斑块型银屑病的临床症状，且优于Etanercept、Ustekinumab 、Guselkumab（IL-23 抑制剂）及安慰剂。同时，提高了生活质量及工作效率，长期治疗具有良好的耐受性。同时开展的UNCOVER-2/3 研究（n=2570）中，治疗12W，Ixekizumab（Q2W、Q4W）、Etanercept、安慰剂组PASI 75 分 别 为87.3%-89.7%、77.5%-84.5%、41.6%-53.4% 及2.4%-6.7%，有显著差异（P＜0.0001）。而且在治疗第1-2 周Ixekizumab（Q2W、Q4W）PASI 75、PASI 90 及DLQI 0/1 优于Etanercept，且 一 直 持 续 到12 周（P＜0.05）[46]，另2 项 研究报告的结果与之一致[47,48]。而在与Ustekinumab 随机对照的研究中，治疗12 周Ixekizumab 组72.8%（n=99）获得PASI 90，Ustekinumab 为42.2%（n=70），而且Ixekizumab 组在第2 周获得PASI75、DLQI0/1 分别为16.2%、28.7%，优于Ustekinumab 组（1.8%、9.6%），显示Ixekizumab 疗效更优且起效较快[49]。另1 研究与Guselkumab 相比，Ixekizumab 显示出更高的皮肤清除率，并明显改善生活质量[50]。而Ixekizumab长期(52W-204W)治疗观察表明，所有功效参数均保持持续高应答水平，且在甲、头皮、掌跖等也观察到类似结果，此外，大多数患者痒感消失，极大提高生活质量及工作效率[51-54]。

3.2.2 安全性

安全性分析主要参数为不良事件、实验室数据、生命体征及心电图检查等。其中，肝、肾功能等实验数据、生命体征以及心电图与治疗前相比，均无明显变化，与各对照组一致[43,46,51,55]。而不良事件的发生率约56-69.6%[46,49,50]，其中，感染最常见，多为轻中度，＜1%为重度，各治疗组无明显差异。常见的不良反应（＞4%）为鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应、关节痛、高血压、背痛、腹泻等，且各组较一致，而有研究认为，Ixekizumab 注射部位反应（13%-16.2%）较Guselkumab（3%）、Ustekinumab（1.2%）常见[50,51]，但约50%的反应在1 天内消失[51]。关注的不良事件中，Ixekizumab 组念珠菌感染（1.1%，n=16）高于各对照组（0.6%，n=5），但治疗有效，而中性粒细胞减少症（3-4 级）、自杀倾向、炎症性肠病、过敏及超敏反应均较少见（均＜3%），且各组较一致[46]。严重不良事件中严重感染、心脑血管疾病、恶性肿瘤等类型无相关趋势及联系，多散发，且各组无差异[46,49-53]。1 项为期4年临床研究，显示总体安全性与短期治疗报道结果相似[46]，另3 项长期治疗也表明，未发现新的安全事件，有良好的耐受性[51,53,56]。

3.2.3 复发与再治疗

感染等不良事件、妊娠、失访等情况会发生中断治疗,因此停药后复发情况及再治疗评估意义重大。1 项研究在52周时停用Ixekizumab，其中70 例（100% 获得PASI 75、87% PASI 90）进入戒断期（100W），87% 患者复发（定义为PASI改善≤PASI 50），复发中位时间为143 天，其中PASI 75-89（n=8）、PASI 90-99（n=20）、PASI 100（n=33）复发中位时间分别为85 天、135 天、165 天。复发后原推荐剂量再治疗12 周，分别有83%、68%复发的患者重新获得PASI 75、PASI 90；治疗至100 周，疗效始终维持高水平[57]。另1 项治疗12周，戒断治疗60 周的研究结果与之相似[58]，所有指标结局均显示，突然停药后，复发率较高，诱导期内PASI 改善越高，复发间隔时间越长，复发后再治疗仍可快速获得反应并持续维持治疗水平[57,58]。

3.3 Brodalumab

Brodalumab 是一种针对IL-17RA 的免疫球蛋白G2 的单克隆抗体，可中和IL-17RA，并阻断下游信号传递，从而抑制免疫介导的炎症性疾病。研究显示，用Brodalumab 中和ILRA，银屑病患者基因表型及表达模式发生逆转，1 周内角质形成细胞的基因表达开始恢复，2 周可修复到非损伤水平[59]。

3.3.1 疗效

多项临床观察显示，Brodalumab 可快速缓解银屑病炎性症状且效果持续，长期治疗明显改善生活质量。在Brodalumab 自身剂量及安慰剂对照实验中，共纳入151 例亚洲银屑病患者，Brodalumab 210mg（Q2W）疗效最佳，用药12 周，PASI 90 分 别 为91.9%(210mg)、64.9%（140mg）、15.4%（70mg），而安慰剂组为2.6%[60]，与欧美等国家研究结果相似[61]；而以体重分层的亚组中发现，Brodalumab 210mg 与 体 重 无 关，PASI 改 善 率 几 乎 为100%[60]。2项（AMAGINE-2/3）同时开展的研究（n=3172），治疗12 周，AMAGINE-2/3 中Brodalumab 210mg、140mg、Ustekinumab 组PASI 75 分别为70%/69%、67%/52%、70%/48%（安慰剂组，8%/2%），且中位时间分别为4.1/4.1W、6.0/5.9W、8.1/8.1W；Brodalumab 均 比Ustekinumab 缩 短 了PASI 75 的 时 间；Ustekinumab 治疗无效（治疗16 周sPGA ≥3 或者持续4 周sPGA=2）时改为Brodalumab 210mg Q2W 治疗，第52 周，超过80%达到PASI 75，超过40%获得PASI 100[62]。而银屑病性关节炎治疗效果同样显著[60,63]。连续治疗5 年，患者的皮损清除率、生活质量明显改善并且效果长期存在[64]。与之相似的研究中，107 例最终完成264W 治疗，超过80%的患者保持PASI 75，约2/3 的患者保持DLQI 0/1[65]，另1 项研究表明，Brodalumab 长期应用具有保持皮肤清洁的功效[66]。

3.3.2 安全性

Brodaluma 安全性主要是通过不良事件、血清学指标及免疫原性等方面评价。多项研究表明约有50%以上发生不良事件，与安慰剂组基本一致；其中常见不良事件（发生率＞5%或者＞10/100 人年）为鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、腹泻、关节痛等[60,62,63,64,67]。而特别关注的不良事件中，每100 例患者每年发生白色念珠菌感染1.5-3.5 例，中心粒细胞减少症为0.2-0.4 例，且均为轻中度，不影响银屑病治疗效果[62,67]；抑郁症每100 例患者每年约发生1.2 例，通过评估治疗12 周前后抑郁和焦虑评分（Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS），Brodalumab 抑郁评分由5.5±4.2 减少到3.5±0.2，相比于安慰剂（由5.3±3.9 变化到5.5±0.3），有明显改善，焦虑评分改变与之一致，Brodalumab 可能会缓解抑郁及焦虑[67]。致死的不良事件发生少，且事件类型多无相关联系，如主动脉破裂、肝硬化病史胃食管静脉出血、自杀等[62,64,67]。血清学指标显示，治疗12 周，皮损处IL-17A/F/C、表皮Ki-67、CD3、CD8 以及真皮CD3 的表达均比治疗前明显降低（P＜0.001）；治疗52 周，上述各项指标均恢复到正常皮损水平[67]。而免疫原性主要为检测抗Brodalumab 抗体，2 项同时开展的研究，治疗52W，分别于28 名患者（1.8%）、37 例（2.3%）检测到抗抗体，但均未发生中和抗体，且未影响治疗[62]，与另1 研究结果一致[63]。长期同短期治疗观察到的不良事件一致，且长期治疗尚未发现新的安全警示信号[62,64,68]。

3.3.3 复发与再治疗

1 项 回 顾 性 研 究 显 示，Brodalumab 治 疗3.1±1.5年（n=77），96% 达到PASI 75。突然中止治疗，随访复发情况（复发定义为患者有再治疗意愿）。3 个月内复发率78%，9个月内达100%，复发的中位时间约6.5W。复发后患者通过甲氨蝶呤等系统药物、Ustekinumab 等其他生物制剂及局部治疗等方案，30%重获sPGA0/1（15/50）[69]。另1 研究，在戒断阶段，Brodalumab 210mg（n=167）、140mg（n=116）复发率分别达47.3%、45.7%，复发定义为治疗16 周，sPGA ≥3[67]。快速复发可能与突然终止治疗有关，而且目前尚无停药策略的共识。不建议突然停止用IL-17 受体拮抗剂治疗，即使在完全清除的患者中也是如此。

4 结语

以上3 种IL-17 抑制剂从病因学出发，靶向作用于关键因子，高效且快速发挥临床疗效，并且长期保持高效的水平，同时不良事件发生率较低，免疫原性稳定，具有较高的临床潜力。但也存在如突然停药复发率较高等不足以及以中国为代表的亚洲人群大样本研究较少等情况，需要不断深入的研究，研制出更高效、更快速、更安全、更持久的生物制剂，不断优化银屑病的治疗方案。