H型高血压与认知障碍相关性研究进展

杨万顺 刘佩岩 李 闯 孙 娜 王凤玲

(佳木斯大学附属第一医院老年病科，黑龙江 佳木斯 154000)

高血压是引发脑出血及脑梗死的危险因素，长期持续处于高压状态可以造成脑小血管发生病变，导致大脑血流量灌注下降，引起认知功能障碍[1]。血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是心脑血管疾病及认知功能障碍的独立危险因素[2]。H型高血压是高同型半胱氨酸和高血压的结合，二者相互叠加使得认知功能障碍发生发展机制和病理生理机理变得更加复杂。本文对H型高血压与认知障碍相关性研究进行综述，为临床工作人员的预防或者延缓H型高血压并发认知功能障碍工作提供合理依据。

1 H型高血压

最新高血压指南诊断标准强调，在医院或诊室，患者在1～4周之内进行 2～3次诊室血压测量，如果每次都在140/90 mmHg以上，方可确诊为高血压。另外，在不同环境和情况下的高血压诊断也给出了相应的诊断标准：24小时动态血压平均值≥130/80 mmHg；清醒状态下的血压平均值≥135/85 mmHg;睡眠状态下的血压平均值≥120/70 mmHg；或者家庭血压≥135/85 mmHg都可以诊断为高血压。H型高血压是指在高血压病基础上伴有高同型半胱氨酸血症。Hcy是人体内的一种含硫非必须氨基酸，在肝脏内由食物中的蛋氨酸经过一系列加工修饰而合成[3]，正常人体内血浆Hcy水平大约为5～15 umol/L,当其测量值>15 umol/L时，可诊断为高Hcy血症[4]。

2 认知障碍

认知功能主要是指大脑皮层接受外界信息刺激后，迅速经过复杂的加工处理使其转变成内心活动，从而获取知识或运用知识的过程[5]。认知障碍指由于各种复杂原因导致的人体大脑皮层解剖结构或功能出现异常，使其一项或多项认知功能受到损害的综合征[6]。根据大脑皮层受损程度不同，认知障碍可分为轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment MCI)和痴呆(dementia DA)。MCI指这种障碍对日常生活并未造成影响；痴呆是指比较严重的、持续的认知障碍，临床上主要是以缓慢的出现智能减退，例如记忆力减退、焦虑、抑郁、情绪不稳等，伴有不同程度的人格改变，但没有意识障碍。其包括认知障碍(CI)、精神行为症状(BPSD)和日常生活能力减退(ADLD)。按病因可以分为阿尔兹海默症(AD)、血管性痴呆(VD)、额颞叶痴呆、路易体痴呆和混合型痴呆[7-11]。

3 H型高血压与认知障碍的关系

高血压与认知功能障碍相关性的研究最早开始于1960年[12]。高血压患者当中将近有11%会出现认知障碍，其中以AD和VD比较常见。长期高血压可能造成大脑血管生理性结构发生改变，大脑血管内皮细胞损伤，最终导致大脑处于低血流灌注状态，还可能通过增加脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积作用[13]；导致大脑对Aβ的清除能力下降，最终引发认知障碍。高血压还可以促进大脑皮层以及大脑海马结构发生萎缩，脑白质变性速度加快，从而增加认知障碍的风险[14,15]。有研究显示血压水平高低与认知障碍具有密切的相关性，但是老年不同阶段的血压水平与认知功能下降、痴呆的关系研究结论并不完全统一[16]。还需要进一步研究。Hcy在体内参与蛋氨酸和半胱氨酸的代谢，蛋氨酸或半胱氨酸代谢功能出现异常均会导致形成高同型半胱氨酸血症，造成脑小血管损害，导致脑白质发生变性或者腔隙性脑梗死，二者都是认知障碍的严重危险因素[17]。Hcy水平升高是高血压患者认知障碍的独立危险因素，有研究表明，Hcy每升高1umol/L，认知功能障碍发生率相应的增加8.4%。Towfighi等[18]研究发现，高血压以及高同型半胱氨酸都是心脑血管疾病的独立危险因素，两者之间具有强烈的协同作用，可导致脑卒中风险率明显增加，且有关试验表明，H型高血压患者较单纯高血压或者单纯高同型半胱氨酸患者发生认知障碍风险明显增加。杨延芳等[19]对100例原发性高血压患者进行了研究，结果发现H型高血压患者更加容易发生认知功能障碍。但是欠缺对继发性高血压的研究。刘瑾等[20]用76个VD患者作为实验观察组，并且纳入58个相应正常认知人群作为对照组进行实验研究，最终结果表明，观察组患者血清中Hcy水平升高，而对照组患者的血清Hcy基本上正常，并且两组差异十分明显。由此可以大胆的推测，临床中推广血清Hcy水平检测对心脑血管病患者中的治疗以及预后都具有非常重要的意义。张福娟等[21]临床研究结果表明，H型高血压患者并发认知功能障碍的阳性检出率高达44.3%，明显高于单纯型高血压患者(12.7%)，H型高血压是发生认知功能障碍的独立危害因素。

4 H型高血压合并认知障碍的有关干预措施

4.1 药物干预措施

目前综合meta分析数据发现，五大类降压药物都可以应用于H型高血压合并认知障碍的治疗[22]。五大类降压药物分别是：血管紧张素转换酶抑制剂即ACEI类、血管紧张素受体拮抗剂即ARB类、β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂即CCB类、利尿剂可能是通过降低血压或者特定的神经保护作用药对使认知障碍的风险降低。但是对于不同年龄段的最优血压值以及不同降压对认知功能的改善程度之间的相关研究结论尚不一致。2020年在Lancet Neury杂志上发表的一篇meta分析包含了源自于社区的6项前瞻性研究(包括31 090例参与者)，最终结果显示，在高血压患者中，接受降压治疗的患者比未接受降压治疗的患者痴呆风险降低12%，AD风险降低16%，并且这种效应在上述五大类降压药中的差异无统计学意义。根据老年高血压合并认知障碍诊疗中国专家共识推荐降压标准：(1)合理有效的降压治疗在高血压患者中具有不可或缺的保护认知功能作用，在高血压合并认知障碍的患者中可以启用降压治疗；(2)年龄≥65岁，若血压≥140/90 mmHg,需要在生活方式干预基础上进行降压治疗，将血压控制在140/90 mmHg以下；3.年龄≥80，如血压≥150/90 mmHg,在改善生活方式的基础上进行降压治疗，将血压降至150/90 mmHg以下，如果患者耐受良好，可以进一步降至140/90 mmHg以下，如果存在衰弱问题，应该设立个体化降压目标；4.对存在严重认知障碍甚至痴呆的患者，过于严格控制血压反而可能存在潜在的不利影响，应采取比较宽松的降压策略，可以将血压控制在150/90 mmHg以下作为初步目标。此类患者服用降压药物后，需要更加密切地观察患者的病情变化，必要时下调治疗强度。在降压的同时进行降同型半胱氨酸治疗，可以有效地降低并发认知障碍的风险。降低同型半胱氨酸推荐使用药物为叶酸、维生素B6、B12等，有研究表明，在降压的同时给予患者降同型半胱氨酸治疗，与单纯降压比，并发认知功能障碍的风险有所下降。

4.2 运动干预措施

2019年美国心脏病学会提出，高血压非药物治疗效果最佳方案之一就是体育运动，合理的运动锻炼可以使血压下降5～8 mmHg，和服用降压药物所降低血压幅度几乎相当[23]。运动主要包括有氧运动、阻抗训练、等长阻力训练和高强度间歇训练等。Smart等[24]收入了326例入选者并观察他们最少3周以上等长阻力训练对收缩压、舒张压以及平均动脉压。对照试验表明，运动的参与者血压都有所下降。Sosner等[25]指出，有氧运动可以使动态血压、舒张压分别下降4 mmHg和3 mmHg，如果静脉压>130/85 mmHg时，降压效果可能会更好。有关研究表明，有氧运动是预防和治疗高血压的重要方法。相关研究发现，运动不但使心血管健康获益，还有助于提高睡眠质量、调节神经功能、增强认知功能。有关流行病学研究发现，运动锻炼能够通过减慢工作记忆的衰退来减轻认知障碍或者痴呆患者的整体认知水平和行为问题，还可以提高语言能力。有研究表明，保持情绪稳定、运动锻炼等都可以保持同型半胱氨酸稳定甚至可以降低同型半胱氨酸。另外高血压导致大脑灌注不足以及大脑血管结构重塑与内皮型一氧化氮合酶的下调有关，运动可以通过调节胰岛素样生长因子1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途径诱导内皮型一氧化氮合酶的表达从而引起血管舒张，运动可以使内皮型一氧化氮合酶上调，通过保护内皮来减少β-淀粉样蛋白沉积，从而有效的改善认知障碍[26]。

4.3 其他干预措施

老年H型高血压患者一般常常合并血脂紊乱、冠心病、脑卒中等慢性病，这些因素往往也是MCI的危险因素。相关研究报道，降低血清葡萄糖、调脂治疗也能改善认知障碍。目前有研究显示，在降压的同时控制动脉粥样硬化危险因素能有效的延缓AD的认知功能下降。现在已经有证据表明合理膳食以及营养状况能够保持良好的认知功能，膳食多样性评分与认知障碍风险呈负相关[27]。但是这一结论尚未对高血压患者应用，需要进一步研究。

5 小结

综上所述，H型高血压可能通过破坏血清脂质代谢，损害脑小血管内皮细胞,使脑内小动脉发生粥样硬化性改变，进一步使脑血流量降低，脑组织处于缺血缺氧状态，最终导致认知障碍。高血压还能破坏脑血管，从而影响血-脑屏障，导致大脑血管通透性增加，Aβ在脑实质内沉积，高Hcy同时可以抑制体内部分甲基化作业，加速Aβ的产生，从而导致认知功能障碍。认知功能障碍严重影响患者的生活质量，不仅给个人带来不便，而且对整个家庭来说也是一种负担，所以对H型高血压患者开展认知功能障碍的早期预防非常重要，本文主要对国内外近几年文献进行综述，旨在为临床工作人员开展预防或者延缓H型高血压患者并发认知功能障碍的工作提供合理依据。但是本综述可能缺乏对最新国外相关文献的研讨，希望更多读者对H型高血压与认知障碍相关性做出进一步研究。