艾曲泊帕在不同人群中临床药理学研究进展

刘懿贤，唐 渝，郑 莉

0 引言

艾曲泊帕是目前首个口服小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂(Thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA)，它作用于血小板生成素受体跨膜区的H499残基，激动JAK/STAT、MAPK和AKT通路进行信号转导，刺激骨髓祖细胞增殖分化，促进血小板的成熟和分化[1-2]。临床上用于治疗原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia，ITP)，以增加血小板生成，减少出血[3]。对于糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和脾切除术等一线治疗方案无效或不能耐受的ITP患者，艾曲泊帕是二线治疗的首选药物。艾曲泊帕常用治疗剂量为25～75 mg，剂量相差3倍，如何根据不同人群确定适宜的给药剂量，仍需要大量实证研究。

非房室分析和群体药代动力学分析表明，对于不同人群(儿童、亚裔和非亚裔)和特殊病理生理状态(肝、肾功能不全)患者，艾曲泊帕的体内过程会受到不同程度的影响，进而影响药效，给个体化精准治疗带来困难。由于艾曲泊帕上市时间较短，国内尚未见相关临床药理学方面的系统性评价。为进一步探索艾曲泊帕药动学差异对不同人群临床使用过程的影响，笔者查阅相关文献研究，对艾曲泊帕在上述特殊人群中的临床药理学进行综述，旨在为合理选择艾曲泊帕临床治疗方案、个体化给药提供参考。

1 艾曲泊帕的药动学

群体药动学模型研究表明，艾曲泊帕作为二室模型药物，其吸收和消除过程符合一级动力学过程[4]。在健康成年志愿者的研究中，20～75 mg艾曲泊帕给药10 d，体内蓄积达40%～50%[4-5]。口服艾曲泊帕2～6 h后可达峰浓度，主要吸收部位是胃和小肠，且在小肠中吸收更快。一项研究显示，艾曲泊帕具有与多价阳离子(如锌、钙)螯合的能力，与含金属阳离子的食物和抗酸剂合用会使其生物利用度降低，高脂食物会使其血浆AUC0-∞降低约59%，Cmax减少65%，tmax延迟1 h[6]。体外研究表明，艾曲泊帕与血浆蛋白结合率高于 99%[7]。

艾曲泊帕主要通过裂解、氧化和与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸结合等途径代谢。研究表明，艾曲泊帕葡萄糖醛酸化的主要代谢酶为UGT1A1和UGT1A3，CYP1A2和CYP2C8则参与了其氧化代谢[7]。因此，本品在与相关酶抑制剂合用时，需注意监测艾曲泊帕的血药浓度。

艾曲泊帕主要经粪便排泄(59%)，其中原型药物约占20%，其次是经肾排泄(31%)。健康志愿者血浆消除半衰期约为21～32 h，ITP患者约为26～35 h[7]。

2 艾曲泊帕在特殊病理状态患者中的临床药理学

2.1 肝功能不全患者 慢性肝病(Chronic liver disease，CLD)由于肝实质被不断破坏，会导致患者脾功能亢进[8-9]，肝功能不全同时伴血小板减少。肝功能不全影响艾曲泊帕代谢，虽然艾曲泊帕可用于治疗HCV感染或与HCV相关肝硬化所引起的血小板减少症[10]，但其推荐起始剂量为25 mg，且治疗阶段需通过监测血小板计数来调整剂量[11]。

由于艾曲泊帕是高血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率药物，代谢酶主要是肝脏的CYP2C8、UGT1A1和UGT1A3等[12]，而肝功能受损、血清胆红素浓度升高的个体，其肝脏中CYP1A2和CYP2C8含量降低，同时慢性肝损伤时肝脏UGT1A1 mRNA表达有所降低[13]，因此，不同程度的肝功能不全，可能导致艾曲泊帕的暴露量差异，需要根据肝功能和药物暴露量进行给药剂量调整。

Kawaguchi 等[14]针对日本CLD患者的研究发现，给予25 mg艾曲泊帕时，患者血小板计数的增加就达到饱和，37.5 mg时则观察到严重不良事件(Serious adverse event，SAE)。因此，对于日本CLD患者，建议初始给药剂量为12.5 mg，并且最大剂量不得超过25 mg。Bauman等[15]的研究显示，艾曲泊帕在HCV感染患者中的消除半衰期较健康受试者和ITP患者更长，约122 h；相比于肝功能正常的健康受试者，轻、中、重度肝功能不全受试者AUC0-∞分别增加41%、93%和80%，t1/2分别升高71%、108%和114%，而Cmax则随肝功能损害严重程度的增加而降低，同时，Cmax与白蛋白和血小板计数呈正相关。Zhang 等[16]通过建立模型对艾曲泊帕在慢性HCV感染的ITP患者的药动学进行分析，也得到了与上述研究相似的实验结果。因此，在慢性HCV感染患者中给药剂量应适度减少，避免药物蓄积，减少不良反应的发生。

此外，ENABLE-1和ENABLE-2两项研究表明，HCV感染的患者中，在维持干扰素治疗的基础上，艾曲泊帕能增加血小板数量，两者合用可以降低肝硬化晚期伴血小板减少症的治疗难度，但需注意在抗病毒治疗阶段，艾曲泊帕组SAE比安慰剂组为高5%，血管栓塞、肝功能失代偿的发生率也更高[17]。

综上，艾曲泊帕在慢性肝功能不全患者中的暴露量有所增加，需根据血小板计数和肝功能不全的情况将起始剂量降低到12.5～25 mg。

2.2 肾功能不全患者 肾功能不全的患者，肾小球滤过功能减退，药物的清除率改变，导致药动学及药效学发生变化。对于肾功能不全的成年ITP患者，推荐每日口服50 mg艾曲泊帕进行治疗[7]。Bauman等[15]的研究中对每日口服50 mg艾曲泊帕的健康成人受试者和肾功能不全患者进行药动学评估，结果显示，与健康受试者相比，轻、中、重度肾功能不全患者的AUC0-∞分别平均减少32%、36%和60%，t1/2分别降低24%、40%和46%，同时，AUC0-∞、Cmax和t1/2随肌酐清除率的增加而增加，随血清肌酐的增加而降低，这表明，艾曲泊帕在肾功能不全患者中总暴露量有所减少。Dani等[18]的研究显示，肾功能不全患者CYP1A2蛋白表达受到抑制，与对照组相比，相关mRNA水平减少了59%，而CYP1A2直接影响艾曲泊帕的氧化代谢，这将导致AUC0-∞降低。肾功能不全患者血浆艾曲泊帕总暴露量减少，经肾排泄不是其主要的排泄途径，这表明，艾曲泊帕从血浆蛋白中置换出来可能是肾功能不全患者艾曲泊帕暴露量减少的机制。

根据PK参数推算，轻度肾功能不全患者无需调整起始剂量，但中、重度肾功能不全是否需要增加给药剂量尚需进一步研究。鉴于相关研究较少，缺乏大样本数据支持，因此，对于肾功能不全患者应谨慎使用，并根据血小板计数调整给药。

3 艾曲泊帕在特殊人群中的临床药理学

3.1 亚裔患者 对于患有ITP的亚裔患者，FDA建议的起始剂量为25 mg，每日最大剂量不得超过75 mg，若同时伴有中度或重度肝功能不全，则需考虑调整起始剂量为12.5 mg[7]。有研究显示，相比于其他人群，东亚人群的CL/F降低了33%，AUC0-τ升高了87%[19]，提示相比于非亚裔患者，艾曲泊帕在亚裔患者中的暴露量更高。Farrell等[20]针对患有CLD的ITP患者的研究结果表明，东亚受试者的CL/F平均比白人受试者低52%，Cmax和AUC0-τ均高于非亚裔患者。另一项研究也表明，基于上述药动学特点，日本患者的初始给药剂量需要减半[14]。Wu等[21]对中国成年ITP患者的艾曲泊帕药动学进行了研究，结果显示，中国受试者服用50 mg艾曲泊帕，AUC0-τ比非亚裔患者高55%。Yang等[22]对给药剂量为25 mg的中国成年ITP患者进行了安全性评价，结果表明，试验组出血发生率比对照组降低了72%，因此，对于患有慢性ITP的中国成年患者，每天服用艾曲泊帕25 mg，可使血小板计数升高至有效范围并减少出血发生率。

艾曲泊帕药动学特点存在种族差异的主要原因可能是不同人群中药物代谢的差异性，而这可能是由群体间的基因多态性和等位基因的频率差异所导致。大量研究通过比较南亚和欧洲人群[23]、中国和高加索人群[24]、日本和高加索人群[25]的CYP1A2酶活性，亚裔和非亚裔人群[26]的CYP2C8酶活性，亚裔和非亚裔人群[27-28]中UGT1A1的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)、启动子和等位基因频率，中国人群和高加索人群的UGT1A3的SNP和等位基因频率[29]，发现亚裔人群上述酶活性更低。因此，对于不同患者，特别是亚裔患者，是否需要进行基因检测等辅助手段来确定给药剂量，在临床实践中需要有所考虑。

同时，艾曲泊帕的种族差异还可能与饮食差异有关。研究显示，相比于空腹服用艾曲泊帕的受试者，高脂、高钙饮食之后服药的患者，其艾曲泊帕暴露量降低了59%，而低钙膳食则对血浆艾曲泊帕暴露量没有显著影响[6]。欧美等非亚裔患者食用高钙高脂膳食可能较多，这对于服用艾曲泊帕后的药物代谢具有一定影响。

此外，这种差异性还可能与体重有关，研究发现，艾曲泊帕 CL/F、Vc/F、Q/F和Vp/F会随着体重增加，体重在43～122 kg的人群，上述参数会比70 kg人群高26%～41%，并且低体重(<60 kg)都为东亚患者[19]。东亚人体重一般低于白种人和非裔美国人，推测体重可能有一定的影响，但由于目前此类研究较少，其相关性还需进一步探索。

3.2 儿童与老年患者 《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范(2019 年版)》[30]建议，对于儿童ITP患者，按体重给药：6～17岁且体重≥27 kg，50 mg，qd；1～17岁且/或体重<27 kg，1.5 mg/kg，qd。而在ASH免疫性血小板减少症循证指南(2019版)[31]中，则建议按年龄给药：1～5岁，25 mg，qd；6岁及以上，50 mg，qd。对于肝、肾功能不全的ITP患儿，目前没有具体指南明确剂量调整，但由于其对药物代谢能力进一步下降，应综合年龄与体重因素进一步调整使用剂量，同时在临床治疗过程中密切监测患者反应。一项临床试验，对168例ITP患儿进行了相关药动学评估，给药剂量为50 mg，qd，结果表明，1～11岁的ITP患儿AUC0-τ约为成人的1.5倍，且分布差异更大，而12～17岁患儿的AUC0-τ和Cmax与成人相似[32]。另有一项研究显示，与非亚裔患者相比，亚裔ITP患儿1～5岁、6～11岁、12～17岁的AUC0-τ分别增加了41%、17%、60%，Cmax分别增加了46%、10%、43%，同时二室模型推算，CL/F分别降低29%、57%、69%[33]，这表明，艾曲泊帕在亚裔儿童患者中的有效暴露量有所增加，且药物在体内消除过程减慢，提示可能出现药物蓄积的现象。因此，建议密切关注患儿给药剂量，以避免不良反应的发生。

综上，儿童患者，特别是婴幼儿血浆蛋白含量低，高蛋白结合率的药物在血浆中游离型浓度会有所增加。同时，儿童肝、肾功能发育不全，CYP450含量低于成人水平，主要经肝脏代谢的药物半衰期缩短，药物代谢清除速率减慢，容易导致药物蓄积中毒[34]。但在儿童生长发育过程中，CYP1A2是最后才出现的细胞色素氧化酶，其活性在6个月时会超过成人水平，之后缓慢降至正常水平[35]，这提示，儿童较成人对艾曲泊帕代谢更快和(或)骨髓前体细胞对艾曲泊帕的敏感性更低，这也解释了临床使用过程中对于6岁以上儿童患者，使用剂量常超过2 mg/kg(高于成人剂量)，才能维持血小板计数正常的现象。

同时，根据艾曲泊帕的临床研究，65岁以下的老年患者和年轻患者之间的安全性差异无统计学意义，85岁以上ITP患者的相关研究更未见报道，由于不能排除老年患者敏感性更大或有合并症状态，因此，对于这类患者应谨慎用药。

4 总结与展望

艾曲泊帕作为治疗ITP的二线药物，越来越多的临床试验和药动学研究验证了其安全性和有效性。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[36]推荐，对于成人ITP患者，给予25 mg/d，最大剂量为75 mg/d，药物暴露量呈剂量依赖性增加。国内目前尚未批准用于12岁以下儿童。肝、肾功能不全者CYP1A2和CYP2C8表达低于健康成人，药物转化过程减慢，导致血药浓度过高，表现出较大的药动学差异，出血的可能性增加。亚裔患者由于上述代谢酶存在种族差异，影响药动学过程，使用时应减量。但是如何根据不同患者药动学参数在剂量范围内进行个体化给药，发挥最佳疗效，减少不良反应，仍需要进一步讨论和研究。本文希望通过对艾曲泊帕在上述特殊人群中的临床药理学进行综合分析，以优化临床药物治疗方案，为实现精准用药提供参考。同时，随着对艾曲泊帕研究的不断深入，近年来其也应用于非小细胞肺癌[37]、干细胞移植[38]等领域，这就需要更加真实具体地研究艾曲泊帕在不同患者体内的药动学动态变化过程，为特殊患者合理使用艾曲泊帕提供有效的建议与参考。