临床药师参与药源性锥体外系反应患者的药学实践

李 黎，张 丹，朱亚宁，周 楠，方志远，张 鹏

0 引言

药物所致锥体外系反应(Extra pyramidal symptoms,EPS)在临床较为常见，某些药物可在一定程度上兴奋锥体外系，导致中枢神经系统对锥体外系的控制失调，从而使锥体外系控制的肌力和肌紧张度失控，主要表现为静坐不能、急性肌张力障碍、迟发型运动障碍、帕金森综合征等[1]。本研究通过临床药师对3 例不同种类药物所致EPS病例的药学实践，为临床药源性EPS的预防、识别和处理提供参考。

1 病例资料

1.1 新型抗抑郁药致锥体外系反应 病例1：患者，女，61岁，患者3个月前无明显原因出现面部不自主运动，主要表现为挤眉、张嘴、伸舌及咀嚼动作，白天症状明显，夜间症状减轻，症状尚轻，未规范诊治。半个月前上述症状加重，伴有双下肢不自主运动，表现为原地踏步、不协调、行走不稳。门诊以“不自主运动待查”收治入院。详细追问用药史得知，患者半年前诊断为抑郁症，口服帕罗西汀片20 mg，qd，半个月前为改善不自主运动症状加服加巴喷丁(0.3 g、qd)后，上述症状愈加明显，颅脑核磁提示：双侧脑室旁及半卵圆中心白质脱髓鞘改变伴多发腔梗，左侧基底节区病灶较新鲜。脑脊液相关检查未见异常，不能排除抗抑郁药引起的EPS，故将帕罗西汀片、加巴喷丁片逐渐减量，给予硫必利改善锥体外系症状，患者症状逐步减轻，8 d后舌及咀嚼等面部及双下肢不自主运动基本消失。最终诊断：锥体外系综合征；药物性震颤。对于该患者的抗抑郁方案，药师建议换用曲唑酮治疗，用药期间注意防范药源性锥体外系反应再发。医师采纳，换用曲唑酮片后患者病情平稳出院。

1.2 质子泵抑制剂致锥体外系反应 病例2：患者，女，80岁，7 h前呕鲜红色血液约10 ml，伴食物残渣，呈非喷射状，以“上消化道出血”收治入院。入院给予奥美拉唑抑酸40 mg，静滴，q12h；卡络磺钠氯化钠注射液止血，100 ml，静滴，qd；头孢西丁抗感染，2 g，q8h，静滴。追问用药史，患者既往高血压病史12年，口服坎地沙坦4 mg，早1次，硝苯地平控释片30 mg，下午1次，血压控制平稳；12年前发生脑梗死，长期口服阿司匹林肠溶片100 mg，qd，嘱其暂时停用阿司匹林。入院第3天，患者出血情况稳定，但无明显诱因出现双上肢抽搐、双眼右侧凝视持续约2 min，握手时手不自主抖动，肢体活动如常，无意识障碍，但烦躁不安，偶有胡言乱语，查体共济运动不合作。急查头颅核磁未见新发梗死灶，脑脊液相关检查均正常，停用奥美拉唑和卡络磺钠，转入神经内科继续治疗，停用药物后，患者手不自主抖动和烦躁症状逐渐减轻，但病因不明，不排除短暂性脑缺血发作或癫痫可能，追踪视频脑电图未见异常，虽然头颅核磁未见新发梗死灶，但患者脑动脉硬化征象伴多发血管管腔局限性或节段性狭窄，血管条件差，有再次发生脑缺血可能，暂时给予氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗，为防止上消化道出血，再次给予奥美拉唑40 mg，静滴，qd。给药当天患者又出现手不自主抖动，情绪烦躁激动，由此推测发生EPS和神经症状可能为奥美拉唑的不良反应，故停用奥美拉唑，患者不良反应症状消失。药师建议可将奥美拉唑换为药物相互作用较小且安全性较高的泮托拉唑。医师采纳，换用泮托拉唑后患者未再发生锥体外系反应。

1.3 钙离子拮抗剂致锥体外系反应 病例3：患者，女，63岁，以“双手不自主震颤20年”之主诉入院。20年前患者无明显诱因出现双手不自主震颤，自左手开始，运动及维持姿势时出现，静止时消失，无运动迟缓，近半年来自感双手不自主震颤加重，伴睡眠差，情绪低落。详细追问用药史，得知患者曾因睡眠差服用氟桂利嗪胶囊后有所缓解，故长期服用氟桂利嗪胶囊30年余，5 mg/d。我院以“震颤待查：药物性震颤？特发性震颤？”收住入院。患者双手不自主震颤病史20年余，为服用氟桂利嗪后逐渐出现，且颅脑核磁提示双侧脑室旁及半卵圆中心白质脱髓鞘改变伴多发腔梗，其他未见异常，故多考虑为药物性震颤引起，停用氟桂利嗪，同时排查其他原因。停药3 d后，患者症状体征明显减轻。患者近2年出现情绪低落，兴趣减退症状，抑郁焦虑评估量表提示抑郁状态，不能排除长期服用氟桂利嗪所致抑郁，现已停用氟桂利嗪，药师建议选用半衰期较短、起效快的氟哌噻吨美利曲辛片抗抑郁，根据患者停药后的情绪状态及时调整药物。医师采纳，给予氟哌噻吨美利曲辛片1片，口服，bid。停用氟桂利嗪5 d后，患者震颤症状完全消失，睡眠良好，准予出院。患者出院1周后，抑郁状态明显减轻，逐渐停用氟哌噻吨美利曲辛片后未再复发。

2 病例分析

2.1 避免高风险用药 病例1中，通过对患者详细追问病史和用药史，可知患者发病与用药时间具有相关性，患者面部不自主运动多考虑为帕罗西汀的不良反应，逐步停药并给予硫必利改善症状后，锥体外系反应消失，最终诊断为药源性锥体外系反应。帕罗西汀为5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，是一种新型抗抑郁药物，其疗效肯定，不良反应较轻，发生EPS并不常见，帕罗西汀对DA亲和力低，其引起EPS的主要原因可能与其阻断5-羟色胺(5-HT)受体，使脑内DA和5-HT水平失衡有关[2]。有文献指出，SSRIs对5-HT的拮抗作用能降低EPS发作，可考虑作为治疗EPS的药物[3]，因此SSRIs引起EPS的发生率非常低[4]。

该患者在帕罗西汀的基础上，加用加巴喷丁后，患者不自主运动的症状加重，加巴喷丁虽然有抗惊厥作用，但同时也可能引起共济失调、眼球震颤等不良反应，故而加重了帕罗西汀引发的EPS。同时患者颅脑核磁提示左侧基底节区有新发脑梗死病灶，但根据脑梗的发病时间和症状，无法单纯解释患者长病程和临床特征。Mörkl等[5]报道，涉及基底神经节神经系统疾病(如基底神经节出血等)患者，使用抗抑郁药可能更易发生EPS，该患者左侧基底节区梗死病灶可能为发生EPS的危险因素，从而诱发或者加重本身的锥体外系症状。因此，对于该类高风险患者我们应当慎重选用药物。Laoutidis等[6]的研究表明，曲唑酮对抗精神病药所致EPS有较佳的改善效果，而自身引起EPS的发生率低，因此，针对该患者的抗抑郁治疗，药师建议将帕罗西汀换为曲唑酮。

2.2 关注药物相互作用 病例2中的患者长期服用阿司匹林诱发上消化道出血，使用PPI保护胃黏膜十分必要。PPI可产生神经系统和精神障碍的不良反应，但引发锥体外系反应却鲜见文献报道，于秋影等[7]报道1例88岁老年男性患者静脉注射兰索拉唑后，出现双手、头部不自主震颤，持物时减轻，停用兰索拉唑，给予多巴丝肼0.25 g，bid，3 d后上述症状消失。有报道，1例43岁男性患者在口服雷贝拉唑后感觉迟钝、复视震颤等症状，停用后症状消失[8]。该患者先后2次使用奥美拉唑均出现了手不自主抖动，情绪烦躁，且停药后症状均好转，因此，推测该锥体外系反应很可能为奥美拉唑的不良反应。奥美拉唑先后2次给药剂量分别为40 mg、q12h和40 mg、qd，日剂量大的奥美拉唑所引起的EPS症状更严重，可能由于该患者为80岁的老年病患，肝肾功能下降，药物代谢速率减缓，使得药物在体内蓄积而诱发不良反应。同时，奥美拉唑主要经过细胞色素P450系统在肝内代谢，易与经过该酶代谢的药物发生相互作用，患者使用奥美拉唑的同时，口服硝苯地平控制血压，二者同为CYP3A4代谢途径的底物，两药合用时在体内清除均有减慢[9]，可能由此加重了奥美拉唑在体内的蓄积。泮托拉唑由于代谢的转硫基作用，以及对P450酶的亲和力低、抑制作用较弱，从而药物相互作用小[10]，因此，药师建议将PPI换为安全性较高的泮托拉唑。

2.3 警惕长期用药风险 病例3中的该患者长期服用氟桂利嗪后，出现双手不自主震颤的EPS，且患者无家族性病史，震颤症状未影响活动能力，震颤幅度多年未增加，特发性震颤可能性小，停用氟桂利嗪后震颤逐渐消失，因此，该EPS为氟桂利嗪的不良反应。氟桂利嗪为钙离子拮抗剂，其在阻止钙离子内流的同时，还可阻滞黑质-纹状体的多巴胺受体,抑制交感神经冲动，引起去甲肾上腺素和5-HT释放减少，其还可致使单胺、5-HT能神经元的酪氨酸羟化酶丢失，致使多巴胺耗竭，从而导致两大递质系统的平衡失调，诱发锥体外系反应[11]。氟桂利嗪引起EPS的发生率约为2.1%，临床较为常见，发生率呈剂量依赖性[12]，但患者长期使用该药，出现EPS长达20余年，此类长期发病的病例未见文献报道，针对该患者，应评估长期用药风险，氟桂利嗪引起的EPS可伴有轻度的抑郁表现，该患者近2年出现的抑郁状态是否与长期使用氟桂利嗪有关有待进一步排查。该患者目前神经递质系统已处于长期失衡状态，可能更易诱发或加重EPS，如须使用抗抑郁药物，需警惕EPS的再发。同时该患者不能排除药物所致抑郁，已停用氟桂利嗪，如使用抗抑郁药物，需对抗抑郁药的用药疗程个体化调整，一般抗抑郁药起效慢，且停药时具有撤药反应，需缓慢停药，因此，药师建议选用氟哌噻吨美利曲辛片抗抑郁，该复方制剂半衰期较短起效快，安全性高，可根据患者停药后的情绪状态及时调整药物。

同时，应加强对患者的宣教，告知患者药物均有一定的不良反应，服药过程如有异常应及时就医，如确因病情需长期用药时，一定要在医生指导下服药。应警惕长期用药和发生不良反应后的后遗效应，慎重使用易引起锥体外系反应的药物，如：氯丙嗪、奋乃静、利血平、氟哌啶醇、甲基多巴、左旋多巴、碳酸锂、多潘立酮、甲氧氯普胺、甲硝唑和吡罗昔康等[13]。

3 结论

临床药师在治疗过程中，应避免高风险用药，帕罗西汀引发EPS的几率低，为减少不良反应发生，应个体化评估患者发生不良反应风险，避免联合使用可能诱发EPS的药物，基底节区梗死可能是发生药源性EPS的潜在危险因素，对于此类患者应注意监测该不良反应的发生；同时，我们需关注药物相互作用，奥美拉唑引发的EPS可能与其剂量呈正相关，对于老年患者可适当降低药物剂量，避免严重不良发生；此外，奥美拉唑对细胞色素P450酶有高的亲和力，并可通过提高胃内pH值而改变其他药物的吸收或清除，应避免同时使用可能发生相互作用的药物；我们还需警惕长期用药风险，长期服用氟桂利嗪可能增加锥体外系反应和诱发抑郁的风险，同时应警惕长期用药和发生不良反应后的后遗效应，慎重使用易引起锥体外系反应的药物。

药源性EPS与药物种类、剂量、疗程以及个体因素等相关，临床使用可能引起锥体外系药物反应的药物时，应先评估患者个体化因素，如年龄、基础疾病等，对高风险人群应密切监护，尽量避免使用具有相互作用的药物，慎重重复选用可诱发EPS的药物，一旦发现可疑的不良反应，须及时停药，对症治疗，保证用药安全。同时加强对患者的用药宣教，增强患者不良反应防范意识，告知患者在医生指导下规范服药，警惕长期用药风险。