心房颤动左心房血栓生物标记物的研究进展

何愿强,高文君,徐肇元,吴颖洁,晋海燕,张 乐

(云南省昆明市第三人民医院 心内科,云南 昆明,650041)

心房纤颤简称房颤，是临床最常见的心律失常之一，其左心房血栓形成、脱落导致血栓栓塞，房颤血栓疾病发病率及致死、致残率高，已经严重威胁人类健康，成为重要公共卫生问题[1]。房颤早期可导致心肌纤维化、心房结构微变、炎症及氧化应激的病理生理改变，可以预示血栓的发生和进展[2-3]。房颤与许多血液生化指标有密切联系，而有些生化指标也是血栓形成的标记物[2-4]。每一种标记物都参与房颤或者左房血栓形成过程，并达到一定浓度，而房颤伴随血栓的机理极其复杂且影响因素众多。如何掌握生物标记物的临床运用极其重要，下文将阐述房颤左心房血栓形成与相关生物标记物的关系。

1 D-二聚体与房颤左心房血栓

D-二聚体是纤维蛋白经过活化和水解降解后的一种产物。研究[5-6]表明,D-二聚体是凝血和血纤蛋白溶解活性相关的一种标记物，被认为是黄金指示剂[7-8]。D-二聚体是交联纤维蛋白降解的产物，是指示血栓形成和血栓转化的标记物。近年来，研究[6-9]表明D-二聚体与各系统疾病有关，其在相关疾病诊断评估方面得到了较好的应用，并且在一些疾病的预后评估及治疗等方面的作用也引起临床研究者的极大兴趣。

D-二聚体对血管内血栓非常敏感，当机体发生弥散性血管内凝血时，其浓度会异常升高，可以提示发生活动性血栓形成的风险增高。对245例患者随访(756±223)d的研究[10-11]表明，当将D-二聚体水平加入预测模型时，基于CHADS2的评分系统统计量C指数从0.781提高到0.848。D-二聚体水平升高能够准确预测高CHADS2的评分组血栓栓塞事件。虽然D-二聚体的预测作用还需要大量研究证明，但是在大量临床实践中，其预测血栓形成的作用已经可以做为一个重要参考指标。

D-二聚体在静脉血栓栓塞的诊断已被广泛研究[5],其还被用于评估静脉血栓栓塞患者的发病持续时间，也可以用于诊断和监测弥散性血管内凝血，或者分级静脉血栓栓塞高风险的患者。研究[12-13]报道，当存在心房血栓时,D-二聚体的浓度水平显著升高，可以用来对房颤血栓进行风险评估。相关研究[14]认为在心脏复律前,D-二聚体的浓度水平较低或阴性可以排除左心房有血栓形成。部分研究[11,15-17]探讨了D-二聚体对几种可能出现病症的预后价值，包括缺血性卒中、外周血管栓塞和大出血等。

上述研究[15-16]围绕一个目的或者多个目的对非瓣膜性房颤患者长期抗凝治疗进行前瞻性研究，但只有少数研究进行了回归分析，报告了D-二聚体的预后价值，其中更少的研究者进行了多变量分析，以检验其作为独立预测风险因子的作用。此外，各研究中D-二聚体切入值不同。尽管研究设计存在异质性和局限性，但已公布的数据都证实D-二聚体可预示原发性血栓形成。

D-二聚体检测不仅可以预测房颤患者形成左房血栓概率，对预后也有评估作用。D-二聚体升高与血栓发生有明显相关性，所以对房颤患者检测时，如果发现D-二聚体显著升高，要高度警惕左心房血栓的发生，并采取积极的预防及治疗措施，以降低由于左心房血栓而引起的血栓栓塞的发生率。

2 房颤类型与房颤左心房血栓

在临床实践中，房颤有几种分类方法，最常见的方法是根据心律失常发作的持续时间和复发性划分，可以分为下面几种类型:首发性房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长期持续性房颤、永久性房颤。房颤另一种分类方法是基于并发症，可能与心律失常本身有病因学联系。从这方面看，临床实践中把房颤分成瓣膜或非瓣膜2类。这样的分类还涉及其特异性和瓣膜疾病治疗病程，还与形成原因有关，即左心房的体积和超压后导致严重左心房扩张和心肌大遍纤维化。

然而，房颤不会处于静止状态，阵发性房颤的患者可能发展为不会自发停止的持续性房颤。此外，将给定的心律失常分类到阵发性或者持续性状态，在很大程度上取决于主观判断，即在房颤发作过程，早期进行或不进行心脏复律尝试。当通过心脏复律恢复窦性心律时，房颤的最终持续时间无法提前预知。因此，与心律失常发作后不久就寻求治疗的明显房颤症状的患者相比，症状不明显的房颤患者对其心律失常可能存在不同评估，因为症状不明显，患者可能需要等待更长时间，并在短时间内进行自发复律。

一项来自格拉斯哥研究[18]发现持续性房颤患者比阵发性房颤患者左心房更容易形成血栓，其D-二聚体也高于阵发性房颤患者。英国一项对69例房颤患者研究[19]发现，持续性和阵发性房颤患者的血栓前状态存在显著差异。LIP G Y等[20]指出，持续性房颤患者的D-二聚体和纤维蛋白原水平要比阵发性房颤患者高，提示持续性房颤患者比阵发性房颤患者患血栓的概率要大。

房颤伴随着细胞变性、坏死和纤维化，心房结构改变贯穿着房颤发生发展过程。持续性房颤患者长期刺激心室细胞，从而促进脑钠肽(BNP)分泌。房颤诱发间质纤维化、肌原纤维受损、积聚糖原、细胞连接结构紊乱，解聚物增加和金属蛋白酶激活等亚细胞结构改变，导致心房内径增大。血栓的产生和进展心房肌缺血、纤维化等因素有关，心房需要重构，这是一个积累过程。因此，持续性房颤患者发生左房血栓的概率要比阵发性房颤患者高。

3 纤维蛋白原与房颤左心房血栓

纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子，在血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解、细胞和基质相互作用、炎症反应和伤口愈合中起重要作用。纤维蛋白原被认为是血小板聚集过程中活化细胞之间的分子桥。血小板通过活化与内皮细胞相互作用，粘附并沉积于局部内皮损伤和部位而形成血栓[21-22]。

印度一项研究[23]对比35例患有左心房血栓严重风湿性二尖瓣狭窄患者和45例无左心房血栓严重风湿性二尖瓣狭窄患者的超声心动图和血液生化检验结果，也证实了纤维蛋白原与左心房血栓密切相关。纤维蛋白原本身还是一种重要的炎症标志物，其与多种疾病相关，纤维蛋白凝结块的性质也随各种疾病而变化。纤维蛋白原的浓度对其凝块也有显著影响，比如较高浓度的纤维蛋白原会导致更快的凝结，因此导致凝块孔径变小[24]，血栓较难消除。

4 同型半胱氨酸与房颤左心房血栓

同型半胱氨酸是血清中半胱氨酸和蛋氨酸的氨基酸代谢产物，已经被证实为多种心脑血管的独立危险因素，主要致病机制是激发机体氧化应激发应。在其自身氧化形成过程中常常伴有大量的高活性自由基、过氧化物等活性氧化剂生成。高活性氧化剂对机体组织和细胞有较强的损伤作用，从而导致炎症反应。

一项联合研究[25]基于88例CHA2DS2-VASc评分值在0或者1的非瓣膜性房颤患者，探讨了同型半胱氨酸对左心房血栓的预测作用，认为血清中同型半胱氨酸浓度升高，会明显增高非瓣膜性房颤患者的左心房血栓形成概率(OR∶1.048,95%CI:1.007～1.090,P=0.022)。因此在评估左心房血栓风险时，应把同型半胱氨酸列入检测对象。AY H等[26]在42例因非瓣膜性心房颤动引起的缺血性症患者中，评估同型半胱氨酸对其血栓形成的影响，结果表明高同型半胱氨酸是非瓣膜性房颤卒中患者的左心房血栓形成的独立危险因素(P<0.001)。但同型半胱氨酸完全作为房颤血栓形成特征的指标还需要大量数据支持和进一步的机理研究。

5 脑利钠肽(BNP)与房颤左心房血栓

BNP是一种生物活性肽，由32个氨基酸组成，主要由心室肌细胞分泌，但心房也有少量分泌。BNP可以促进排钠、利尿、舒张血管，并且能抑制抗血管平滑肌细胞及内皮细胞的增殖，调节人体内水、电解质平衡及心血管及内分泌系统。当血栓产生时，心室内压力负荷和容量负荷都增高，刺激心室肌细胞分泌BNP,BNP浓度随之增高，可作为血栓诊断及病情评估重要依据。

BNP是发生左心房血栓的独立危险因素之一，该结论与相关研究报道一致[27-28]。一项研究[29]发现,D-二聚体和BNP有正向相关性，指出可以用这些生物标识物共同识别高危血栓患者。上海交通大学附属医院研究组[30]也得出同样结论，并指出BNP也是一个对房颤患者可能出现血栓栓塞的重要预测因子。BNP可随着D-二聚体水平的增高而升高，可明确房颤患者有无并发症，从而减少不必要的抗凝以及降低相应的出血风险。然而，另一项研究对比了261例房颤患者的左心房血栓形成评估,BNP的浓度升高，但在预测左心房血栓方面差异无统计学意义(OR∶1.05,每100 pg/mL,95%CI:0.99～1.12,P=0.127)。因此，把BNP列入临床预测评估项，还需要大量的临床研究。

6 左房内径与房颤左心房血栓

房颤伴随着细胞变性、坏死和纤维化，心房结构改变贯穿房颤的发生、发展过程。房颤可导致心房直径增加，左心房增大，体内血液流经左心房尤其左心耳附近时容易淤滞，引起内皮损伤，激活了凝血系统，凝血因子、血小板以及纤维蛋白原活性、浓度增高。上述因素激活血小板和凝血因子，导致左心房血栓。此外，房颤患者的左心房扩大与心内膜的变化密切相关，这也是导致左心房发生血栓风险增高的原因之一，即促进了房颤不良并发症的发生。

研究[31-34]证明，左心房扩大的患者房颤发生率较左心房正常的患者明显增高，左心房扩大是发生房颤的独立危险因素。房颤发生时，通过脉冲多普勒超声可以直接观察到明显的血流淤滞[35],而左心房扩大会加重血流淤滞，并有可能使内皮细胞受到损伤[36],进一步发展成为血栓。房颤引起左心房收缩，舒张功能减退，导致血流减慢从而淤滞，左心房血栓形成的风险增高;而左心房的扩张会使血流减慢恶化，加重淤滞，同时左心房扩张可导致梳状肌的绝对和相对表面积减少[37],内皮细胞损伤，从而导致血栓。

7 结语和展望

房颤左心房血栓形成机理复杂，有多种调节机制及细胞内信号转导途径共同参与，各种机制间又存在交叉影响或者交叉抑制。以上大部分研究房颤左心房血栓形成与生物标记物的相关性是在排除影响生物标记物浓度相关疾病的基础上进行的，把生物标记物预判房颤左心房血栓形成运用到实际临床工作中，还有待探究。虽然目前研究不能确定房颤左心房血栓的发生发展机制，但其各种生物标记物的变化可以为评估提供参考，并可用于临床干预以验证治疗效果。在今后的研究中，需要从多角度开展研究，进一步了解这些生物标记物的作用和产生机制。从临床实际出发，实践中检验房颤左心房血栓形成相关标记物的特异性及敏感性，寻找一种简单、快捷及特异性、敏感性较平衡的的生物标记物，为房颤心房血栓形成的临床诊治提供新的思路。