新诊断2型糖尿病患者血清肌联素与胰岛素抵抗的相关性研究

米力坎木·哈司木,邹小广,艾米热拉·依马木,汗佐拉·吾普尔

(新疆维吾尔自治区喀什地区第一人民医院,1.药学部,2.心外科,新疆 喀什,844000)

2型糖尿病(T2DM)发病的主要机制之一是胰岛素抵抗，肌肉组织分泌肌肉因子，是胰岛素抵抗的靶组织[1]。C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRPs)是由CTRP1 到 CTRP15 组成的高度保守的脂联素家族[2]。结构上而言,CTRPs成员与脂联素有同源性，但是每个 CTRP 有独特的组织表达模式及不同的功能[3-4]。CTRPs家族成员之一的肌联素是一种新发现的肌肉因子[5],属于以N末端信号肽、胶原蛋白重复结构域和C端C1q样球状结构域为特征的蛋白质家族，肌联素与脂联素在结构域方面同源，主要由肌肉组织表达和分泌[6]。肌联素又称CTRP15[7-8],主要参与机体的糖脂代谢。一项有关小鼠的前期研究[9]发现，小鼠饥饿后投食能诱导肌联素循环水平和表达的升高。进一步研究[10]发现，肌联素的表达在棕榈酸盐诱导的胰岛素抵抗小鼠中下降,P38可下调肌联素的表达，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)可上调肌联素的表达。棕榈酸盐促进P38表达并抑制PI3K表达，从而抑制肌联素的表达。

研究[11]发现，糖尿病或者肥胖动物中肌联素水平明显升高。研究[5,12-13]发现肌联素的表达受营养状态以及运动的影响，在肥胖/糖尿病动物中循环肌联素水平明显升高。肌联素还能参与胰岛素抵抗[6,14],是预测糖尿病前期和糖尿病发展的有效指标。上述研究表明肌联素是一种营养调节性细胞因子，可能在胰岛素抵抗中发挥作用，肌联素可能潜在参与了胰岛素抵抗和T2DM的发病机制，但关于人体肌联素循环水平与胰岛素抵抗及糖尿病关系的研究仍非常缺乏。本研究采用横断面研究设计，探讨血清肌联素水平在新诊断2型糖尿病(nT2DM)、糖耐量受损(IGT)以及健康人群中的变化，分析肌联素与T2DM胰岛素抵抗的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据世界卫生组织(WHO)1999年糖尿病诊断标准，纳入2019年1月—2020年5月喀什地区第一人民医院内分泌科nT2DM维吾尔族患者111例和IGT的维吾尔族患者128例。纳入的T2DM和IGT患者均为新诊断者，未服用过降糖药物，未接受过饮食控制或体育锻炼指导。排除标准:① 1型糖尿病者;② 肝肾功能衰竭者;③ 充血性心力衰竭者;④ 合并微血管或大血管并发症者;⑤ 肝硬化、高血压或其他重大疾病者。符合任意1项即可排除。

通过医院常规体检，纳入89名维吾尔族健康人群作为对照组。健康人群没有任何临床疾病，排除有T2DM家族史的个体，通过糖耐量试验(OGTT)排除患有T2DM的个体。这些健康受试者未服用任何调节胰岛素敏感性、脂质和葡萄糖代谢的药物。所有研究人群已签署知情同意书，本研究已通过喀什地区第一人民医院伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料:记录所有研究对象的一般资料，包括个人史、性别、年龄、家族史。测量体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、全身脂肪百分比(FAT%)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。

1.2.2 生化检测:所有研究对象进行OGTT试验，检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、75 g葡萄糖负荷后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、75 g葡萄糖负荷后2 h血浆胰岛素(2 hINS)。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=FINS(μU/mL)×FPG(mmol/L)/22.50。

1.2.3 血清肌联素水平的检测:采用人CTRP15酶联免疫分析试剂盒(货号JYM2395Hu)检测血清肌联素的水平，检测下限为30 pg/mL,该试剂盒批次内差异<9%,批次间差异<15%。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者一般资料及临床生化特征比较

IGT组和nT2DM组年龄、BMI、FAT%、WHR、TG、HbA1c、FBG、FINS、2 hPG、2 hINS、HOMA-IR和肌联素均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。IGT组和对照组患者HDL-C高于nT2DM组患者，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。IGT组与nT2DM组在FAT%、TC、HbA1c、FBG、FINS、2 hPG、2 hINS、HOMA-IR和肌联素方面比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 3组患者一般资料及临床生化特征比较

2.2 3组血清肌联素水平比较

对照组、IGT组和nT2DM组血清肌联素水平依次为(48.83±11.03)、(58.48±8.98)、(78.65±12.50)μg/L,呈逐步升高趋势，在矫正年龄和性别后，差异仍有统计学意义(P<0.01)。根据WHO标准将受试者分为正常体质量组(BMI<25 kg/m2)和超重/肥胖组(BMI≥25 kg/m2),超重/肥胖组肌联素水平为(69.81±14.92)μg/L,高于正常体质量组的(65.89±16.38)μg/L,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 相关性分析

Pearson相关性分析显示，在所有研究人群中，肌联素与年龄、BMI、WHR、HbA1c、FBG、2 hPG、FINS、2 hINS、HOMA-IR呈显著正相关(P<0.01或P<0.05),与HDL-C呈显著负相关(P<0.01),见表2。将年龄、BMI、WHR、FAT%、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR纳入多元线性逐步回归分析，结果显示,2 hPG、2 hINS及HOMA-IR是影响肌联素水平的独立相关因素(β=0.34、0.42、0.90,P<0.01、0.01、0.05)。

表2 血清肌联素与临床指标相关性的单因素分析

2.4 血清肌联素水平与T2DM的相关性

二元Logistic回归分析结果显示，肌联素水平与IGT和nT2DM的发病具有相关性，校正性别、年龄、BMI、FAT%、WHR、血压及血脂后仍具有显著性，见表3。ROC曲线显示，血清肌联素预测IGT的最佳临界值为50.32 μg/L,敏感性为75.0%,特异性为93.7%,曲线下面积为0.72(95%CI为0.65～0.80),P<0.01;血清肌联素预测T2DM的最佳临界值为69.16 μg/L,敏感性为95.7%,特异性为91.3%,曲线下面积为0.92(95%CI为0.88～0.96),P<0.01。见图1。

表3 肌联素与 IGT、T2DM 的二元Logistic 回归分析

3 讨 论

肌联素是新发现的肌肉因子，不仅参与糖脂的代谢调节，而且与胰岛素抵抗相关。本研究结果表明，血清肌联素水平在IGT和nT2DM患者中明显升高，相对于IGT患者,nT2DM患者的血清肌联素水平进一步升高。校正混杂因素之后，肌联素是IGT和T2DM患者的独立相关因素。此外，肌联素预测IGT患者的曲线下面积为0.72(95%CI为0.65～0.80),肌联素预测nT2DM患者的曲线下面积为0.92(95%CI为0.88～0.96)。因此，作者推测肌联素可能与胰岛素抵抗有关。基于横断面研究，尚不能确定肌联素升高是否是机体对肥胖、胰岛素抵抗或者其他代谢紊乱的防御反应，需要进一步的研究证明。

肥胖与胰岛素抵抗、高胰岛素血症密切相关，是T2DM的独立危险因素。本研究表明，与正常体质量人群相比，肌联素在超重/肥胖人群血清中的水平更高，肌联素与BMI、WHR存在显著正相关性。脂肪组织有调节代谢和能量稳态的作用。血清肌联素水平在IGT和T2DM患者中升高可能与靶组织中肌联素信号传导受损相关，也可能是因为肌联素的合成异常或者在高血糖、高胰岛素血症或胰岛素抵抗状态下细胞因子的应答所引起的。在所有研究人群中，肌联素与年龄、BMI、WHR、HbA1c、FBG、2 hPG、FINS、2 hINS、HOMA-IR呈正相关，与HDL-C呈负相关，提示肌联素可能在调节葡萄糖和血脂代谢中发挥重要的作用，与胰岛素抵抗有关联。

本研究发现,IGT和nT2DM患者血清肌联素水平较健康对照组显著升高。此外,nT2DM患者血清肌联素的水平高于IGT患者，提示从糖尿病前期到糖尿病状态，血清肌联素水平有逐渐升高趋势。因此，随着糖尿病病程的进展，肌联素水平也可能会相应地发生变化。本研究发现，超重/肥胖人群中肌联素的水平较正常体质量人群明显升高，提示肌联素或可在肥胖和肥胖相关代谢疾病中充当标志物，与LIM S等[15]在肥胖及糖尿病动物实验中得到的结果相似。

本研究存在一定的局限性:① 本研究是一个横断面研究，不能推测肌联素与T2DM的因果关系，因此不能排除IGT和T2DM患者中血清肌联素水平的升高可能是一种代偿性上调。② 本研究属于单中心、小样本研究，研究结论不能外推到其他人群，有必要在更大的样本量和前瞻性研究中证实本研究的结论。

综上所述，从糖尿病前期到糖尿病阶段，血清肌联素的水平逐渐上升，提示肌联素可能是检测糖尿病前期和T2DM的有效指标，揭示了肌联素在胰岛素抵抗发病机制中的特异性生物学作用。