甲状腺功能与阿尔茨海默病的相关性研究及其进展

郭芳郁 刘聪 张竞帆 白宇 张乐

甲状腺是人体重要的内分泌腺体，甲状腺激素对新陈代谢、生长发育及中枢神经系统都发挥着重要的作用。有研究表明，血清促甲状腺激素(TSH)水平与年龄存在相关性[1]。AD是一种退行性脑部疾病，主要表现为语言、记忆、解决问题及其他认知功能障碍。AD是我国中老年人群中的一种常见疾病，也是老年期痴呆最常见的一种类型，给家庭和社会带来极大的负担，严重影响着人们的正常生活。近年来,甲状腺功能的改变对AD的影响受到了广泛的关注，本文就这一方面的研究进展做一综述。

1 甲状腺功能与AD发病之间的可能机制

相关研究表明，甲状腺功能减退和亢进都可能增加AD的发病率[2-3]。AD的发病与诸多因素有关，包括海马长时程增强、氧化应激、脑低灌注状态等。甲状腺激素对认知方面的作用可能与某些基因、蛋白的表达有密切联系，而这些基因及蛋白可能通过以上机制在调控学习、记忆及大脑功能中发挥作用。

多项试验和临床数据表明，甲状腺功能障碍可能在AD的发病机制和认知功能改变中发挥作用，具体主要表现在以下几个方面：(1)TSH与脑血流量和脑葡萄糖代谢呈负相关，而糖代谢影响着认知功能。甲状腺素(T4)参与调控大脑葡萄糖代谢，而且可能通过干扰外周血脑屏障和中枢血脑屏障的胰岛素信号通路影响认知功能[4]。(2)甲状腺激素在神经元的发育和维持中起着关键作用，可能在AD的发病中起作用[2]。(3)AD的发病与下丘脑-垂体-甲状腺轴之间存在联系。一项病例对照研究在控制了年龄、性别、日常活动(劳顿量表)、睡眠质量(匹兹堡睡眠质量指数)、抑郁(15项老年病学抑郁量表)等因素以后观察AD病人下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能，结果仍然提示：与健康对照组相比，AD病人的促甲状腺激素释放激素(TRH)和血清游离甲状腺素(FT4)水平明显降低;健康对照组中T4的分泌受下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈调控，而在AD病例中，TRH与TSH、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、FT4之间，以及TSH与TT3、TT4、FT3、FT4之间的相关性均不显著。由此也可以看出，AD与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常有关[3]。(4)脑神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成细胞内神经元纤维缠结可能是导致AD发病的原因之一。动物试验表明，甲状腺功能减低的大鼠大脑皮层tau蛋白呈AD样过度磷酸化改变[5]，由此可见，甲状腺功能障碍可能与AD之间存在联系。一项动物研究表明，甲状腺激素在AD的治疗中也具有一定的潜力[6]。

2 甲状腺功能障碍与AD

2.1 甲状腺功能减退与AD 墨西哥的一项研究选择了1750例AD病人作为受试者，该研究结果显示，甲状腺功能障碍与认知障碍的关系在甲状腺功能减退的病人中表现得更为明显[7]。在控制了性别、年龄、教育年限等因素以后发现,与甲状腺功能正常组相比，轻度认知障碍与甲状腺功能减退存在显著的相关性。Chaalal等[8]指出，甲状腺功能减退是影响AD发病的一个重要因素。但也有研究发现，TSH及FT4水平与认知障碍之间没有任何联系[9]。

许多研究表明，亚临床甲状腺功能异常可能与AD有关。一项荟萃分析证明了在年龄<75岁的人群中，亚临床甲状腺功能减退症与认知障碍呈正相关[10]。然而随着年龄的增长，TSH正常值的上限不断增长，因此，与年龄有关的TSH水平变化是与衰老相关的正常适应反应还是由于轻度甲状腺功能减退造成的目前还尚不明确。一项试验检测AD病人脑脊液中的甲状腺激素，结果发现，血清反T3(rT3)或rT3/T3比值与MMSE评分呈显著负相关，这一点可能提示AD严重程度与甲状腺激素代谢的局部改变之间存在联系[11]。Haji等[12]研究发现，合并亚临床甲状腺功能减退的AD病人颞叶和丘脑的脑血流量出现明显下降，而未合并亚临床甲状腺功能减退的AD病人在颞下叶、扣带回和额叶出现脑血流量明显下降，即亚临床甲状腺功能减退可能影响与记忆功能相关区域的脑血流灌注。Hyo等[13]的研究表明，即使在临床甲状腺功能正常的情况下，低水平的FT4和高水平的TSH似乎与AD特异性的脑部改变存在联系。

2.2 甲状腺功能亢进与AD 有研究表明，甲状腺功能亢进也会影响老年人患AD的风险，FT4水平升高或TSH水平降低均与AD患病风险增加有关[14]。檀香山研究的结果表明，FT4和T4水平越高，病人患AD的风险就越大[15]。一项针对轻度认知障碍病人的随访研究发现，TSH水平降低与AD发病之间存在显著相关性，其中34%的病人在6年内发展为AD，由此可见，AD的发病可能与大脑长期缺乏TSH有关[16]。Yudiarto等[17]研究发现，甲亢病人的注意力、动作记忆、执行功能等认知功能较正常对照人群明显下降。Lillevang Johansen等[18]研究发现，甲亢病人存在不同程度的认知功能障碍，且这些认知功能障碍可以随着甲状腺功能恢复正常而恢复。

虽然TSH水平降低与认知能力下降风险之间联系的机制尚不清楚，但多项研究均已经证实亚临床甲状腺功能亢进与认知障碍之间存在联系。目前有2种解释被人们广泛接受：第一种解释是过量的甲状腺激素对中枢神经系统血脑屏障的毒性作用；第二种解释是脑内神经退行性改变可能影响了下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调剂，导致脑内TRH分泌减少，进而降低了TSH的分泌。一项前瞻性队列研究的结果表明，在老年病人中，TSH<0.10 mIU/L的亚临床甲状腺功能亢进病人比甲状腺功能亢进病人患AD的风险更高[19]。Van Osch等[20]的研究结果显示，AD病人的TSH水平明显低于健康对照人群，并且TSH水平降低可以使AD的患病风险增加2倍以上。一项横断面研究纳入了1171名年龄23～102岁的受试者，评价其甲状腺功能以及认知能力，结果显示，老年亚临床甲状腺功能亢进者的MMSE评分低于甲状腺功能正常者[21]，且进一步矫正混杂因素后，亚临床甲状腺功能亢进者更容易出现认知功能障碍。

2.3 自身免疫性甲状腺病与AD AD与甲状腺功能障碍之间的另一个联系是：一些常见的炎症介质与自身免疫性甲状腺疾病有关，比如桥本氏甲状腺炎(HT)，也与AD的发生有关[22]。HT是自身免疫性甲状腺炎最常见的类型；HT的主要临床特点为血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的滴度升高。多项研究表明，TPOAb在脑功能障碍中具有重要的作用，从而可能与认知功能有关。Leyhe等[23]的研究表明，甲状腺功能正常的HT病人注意和反应抑制测试得分明显低于正常水平。桥本氏脑病(HE)是HT累及中枢神经系统最为严重的危害。一项研究发现，在HE病人的脑脊液中出现了高滴度的TPOAb[24]，而TPOAb与认知功能损伤相关。Leyhe等[25]研究发现，HT病人对中枢神经系统和神经节苷脂的抗体反应性显著增强。神经节苷脂是神经细胞膜的组成成分，在神经发生、生长、分化的过程中起着不可或缺的作用。由此也可以推测，HT的发病可对认知功能产生影响，但自身免疫性甲状腺病与AD之间是否相关的研究较少，还需进一步深入研究。

综上所述，甲状腺功能与认知功能以及AD的联系在过去20年中已经得到了广泛的研究，证明了甲状腺与神经系统疾病的发生和进展之间存在复杂而有趣的关系。甲状腺激素具有显著的神经功能，作为神经保护剂，可能被认为是未来AD的诊断和治疗手段之一。