米力农治疗心力衰竭的临床进展

汪佩，姬新才

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.陕西省人民医院急诊内科，陕西 西安 710068)

0 引言

心力衰竭(Heart failure，HF)被认为是现代世界上非常常见的一种流行病，影响大约1%至2%的成年人口。它表现出一种多因素的全身性疾病，在心脏损伤后，其结构、神经体液、细胞和分子机制被激活并维持生理功能，这些协调、复杂的过程导致容量超负荷、交感神经活动增加、循环再分配，并导致出现不同的临床体征和症状。由于死亡率、发病率高，需要住院治疗，不断给临床和公共卫生系统带来压力。在欧洲和北美，对于40岁的年轻人，一生中出现心力衰竭的风险约为五分之一[1,2]。心力衰竭最重要的决定因素是其持续发展。不断优化药物疗法、介入治疗及外科治疗为心力衰竭的治疗提供了新的机会。

米力农作为Ⅲ型磷酸二酯酶(PDE-3)抑制剂，它通过改善心肌收缩力、舒张力和诱导血管舒张起作用，并具有增加心输出量、改善左心室-动脉耦合和增强心脏机械效率的总体效果。其作用过程与洋地黄及儿茶酚胺类药物不同，它通过抑制PDE-3增加细胞内cAMP水平，促进钙进入心肌细胞，从而产生增强心肌收缩力。同时，血管平滑肌中cAMP水平的增加，促进了钙从平滑肌细胞中的移除，从而产生血管舒张特性[3]。有研究显示，口服米力农对中度至重度心力衰竭的临床评估显示出明显的有益作用[4]。本研究本篇综述主要对米力农的药理学、药代动力学及对心力衰竭的治疗应用进展进行概述，期待米力农在心血管疾病治疗方面获取新的成果。

1 药理作用

米力农，作为PDE-3抑制剂，选择性地抑制血管平滑肌和心脏中PDE-3内酶，从而防止细胞内cAMP降解，提高细胞内cAMP的水平，心肌中cAMP的升高会导致心肌收缩力增加，而在血管平滑肌中则会松弛[5]。PDE-3抑制剂的正性肌力作用不是直接刺激心肌细胞中β肾上腺素能受体的结果，在心脏中，cAMP通过调节兴奋收缩耦联进一步调节心肌收缩强度：通过肌内膜处L型钙通道的cAMP和蛋白激酶A激活If通道，使肌浆网上的电压依赖性钙通道开放，肌浆网内的钙离子释放到胞浆，从而导致收缩期心肌细胞胞浆内的钙离子浓度增加，提高心肌收缩力，增加心排血量[6,7]。血管平滑肌细胞内cAMP的增加会激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)，进而使肌球蛋白轻链激酶磷酸化并使之失活，抑制肌球蛋白轻链磷酸化，促使肌浆网内钙重分布，增加了钙从平滑肌细胞中的去除，引起血管舒张[8]。

2 药代动力学

米力农半衰期在2-2.5小时之间，具有较高的蛋白结合率(77%-96%)，其分布体积为0.4-0.45L/kg。主要通过肾脏消除，其肾脏清除率为300mL/min，在初始剂量后的8小时内，最多90%的药物可以在尿液中回收，8小时后主要以母体形式(80%)或以葡萄糖醛酸化代谢物(10%)为主存在于尿液中，尚不具有药理活性[9]。随着肌酐清除率的降低，米力农的肾脏清除率降低，因此，当患者出现肾功能不全、心功能不全时米力农的半衰期将会延长[10]。

3 在心力衰竭中的临床应用及进展

3.1 治疗急性心力衰竭

急性发生的心力衰竭和慢性心力衰竭的急性发作称为急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)，其特点是由于心脏功能障碍引起的血液动力学和临床状况的显着恶化，具有较高的发病率及死亡率[11,12]。对于大多数AHF患者而言，最主要的治疗目标是减轻急性症状，恢复水肿，恢复或保留终末器官功能，限制住院时间和资源利用，以及减少重新住院和短期死亡率。AHF的严重程度可能从轻度容量超负荷到威胁生命的心源性休克和多器官衰竭[13,14]。血流动力学特点是反映AHF病情的重要依据，根据血压水平可将AHF分为下列3种类型：高血压性AHF(动脉收缩压＞140mmHg)、血压正常AHF(动脉收缩压在90～140mmHg)、低血压性AHF(动脉收缩压＜90mmHg)[15]。

针对高血压性AHF，应积极应用血管扩张药物，米力农是具有正性肌力和血管舒张特性的联吡啶衍生物，通过静脉滴注可迅速被人体吸收，不仅能通过抑制PDE活性调节心肌细胞能量代谢，还可通过调节钙转运稳定细胞内外钙平衡，从而增强心肌收缩功能，增加心排出量[16,17]；有研究表明，对血压正常的AHF而言，如果充盈压力足够，米力农很少会降低患者的全身血压，因为它可以改善心脏的机能，但需慎重应用扩张血管药物；而对于血压低的AHF患者，由于米力农更容易引起低血压，因此应谨慎使用米力农，以避免对冠状动脉的血液灌注产生不利影响[17]。

3.2 治疗慢性心力衰竭

现已明确的是，心肌重构引起心力衰竭的重要变化，是导致慢性心力衰竭发生发展的基本机制。在心肌初期损伤以后，交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的兴奋性增高，长期、慢性地激活多种内源性的神经内分泌因子和细胞因子，可刺激纤维化，进而促进心肌重构，加重心肌损伤及心功能恶化，又反过来进一步激活神经内分泌因子和细胞因子等，形成恶性循环。因此，在治疗心力衰竭过程中，阻断神经内分泌因子及细胞因子的过度激活，阻断心肌重构就成了关键环节[18]。

有研究表明，使用米力农治疗慢性心力衰竭可在一定程度上降低肺动脉高压，提升肺部顺应性，短期使用米力农的临床总有效率高于常规治疗组[19]。唐爱[20]等研究结果表明，采用米力农低剂量(10mg/d)短期治疗老年慢性心衰患者，治疗组治疗7d后的左室射血分数(LVEF)、6min步行距离、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期内径(LVESD)均明显改善(P＜0.05)，提示米力农可明显提高衰竭心肌的收缩功能。赵霞[21]等研究结果显示，和对照组相比，观察组患者的A峰E峰流速比值(E/A)、左室射血分数(LVEF)、心输出量(CO)、每搏输出量(SV)和治疗前相比显著增加(P＜0.05)，证实和常规药物相比，米力农可全面改善心力衰竭患者心肌舒张及收缩能力，且疗效显著。另外，由于其扩血管作用温和，不会引起反射性心率加快，因此对心肌耗氧影响不大，对血压无影响或仅轻微降低[22,23]。同时，米力农还具有调节神经内分泌，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，产生抗炎、抗氧化及抗凋亡等一系列保护心肌细胞的作用与功能，对收缩功能不全及舒张功能不全的心力衰竭均有效[24]。

3.3 治疗充血性心力衰竭

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是多种心血管疾病的临床终末阶段，其发病实质为心室泵血或充盈功能下降引发的心排血量不足和肺循环、体循环障碍，患者病情多呈现进行性改变，如不及时控制病情发展不仅严重影响患者生活质量，还会导致心血管疾病患者因严重心力衰竭而死亡[25]，因此，修复受损心肌、改善心功能、增强心脏泵血功能是临床治疗CHF的主要原则[26]。

静脉促肌力药物一直是治疗充血性心力衰竭患者的长期治疗方法，米力农在此类患者的治疗中发挥了重要作用。有研究表明[9]，对于严重充血性心力衰竭患者，米力农可有效改善急性和慢性给药期间的左心室功能，对患者产生有益的血液动力学作用。有研究显示[9]，静脉注射该药物可显着改善充血性心力衰竭患者18小时内的心脏血流动力值，心输出量增加39%，肺动脉楔压降低25%，此结果与Simonton等先前的研究相符。

3.4 治疗缺血性心肌病心力衰竭

缺血性心肌病最常继发于冠状动脉粥样硬化。但是，其他形式的血管疾病也可能会阻碍血液流向心脏组织。其中，心肌梗死造成的缺血性心肌坏死是发生心力衰竭的主导机制，引起缺血性心肌病的另一机制是心肌梗死后的左心室病理性重塑。由于梗死的心肌组织丧失了收缩功能，非缺血心肌细胞负荷增加，导致这些残存的心肌细胞病理性肥大。此外，室壁瘤、心律失常和乳头肌功能不全导致的二尖瓣返流等因素也参与心力衰竭的发生。上述这些因素的综合导致从正常心功能到心脏扩大和心力衰竭的进展[27]。

缺血性心肌病是导致心力衰竭的一个重要原因，而心力衰竭也是缺血性心肌病发展到一定阶段的必然表现[28]。故现阶段常于基础治疗辅以米力农注射液作有效诊治，米力农是一种具有血管扩张、正性肌力等作用的磷酸二酯酶抑制剂，可在最大正性肌力效应稳固基础上提高患者扩张血管能力，其作用机制特点主要包括抗凋亡、抗氧化、抗炎、减少心脏前后负荷、扩张血管、双向改善心功能等，同时可增强患者心功能与肾功能，对其神经内分泌有良性作用，且效果显著[29]。有研究显示[30]，在对照组(常规抗心衰治疗)基础上采用20mL生理盐水按50ug/kg标准将米力农注射液有效稀释后静脉注射治疗，治疗时间维持约10min，再以0.5ug/(kg·min)速度作24h持续泵入，疗程5d，可观察到：观察组SV、EF及治疗优良率指标高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组BNP指标低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。通过结果对比证明，米力农注射液治疗方法在老年缺血性心肌病心力衰竭患者治疗中的效果较基础治疗方法效果更佳，可有效改善老年缺血性心肌病心力衰竭患者预后。

4 剂量、用法及注意事项

推荐静点使用米力农的负荷量25～75μg/kg(＞10min)，随后以0.375～0.75μg/(kg·min)维持量脉滴注，即可达到有效且持久的临床疗效[31]。

临床注意事项[32,33]：肥厚梗阻性心肌病患者禁用(可使流出道梗阻加重)；用药期间监心率、心律、血压，可随时调整剂量；室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗；房扑或房颤患者，在应用米力农之前应先用洋地黄；因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用；因其肾脏排泄，与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量。

5 结论

米力农是一种非洋地黄类、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，通过静脉滴注可快速被人体吸收。作为心肌和血管平滑肌cAMP特异性的PDE-3抑制剂，不仅能通过抑制磷酸二酯酶活性调节心肌细胞能量代谢，还可通过调节钙转运稳定细胞内外钙平衡，从而增强心肌收缩功能，加大心排出量。本药现已被光地应用于治疗心力衰竭病人。但在心肌因此米力农将会有更广泛的临床应用前景。