脑卒中后抑郁发病机制及危险因素的研究进展

马式意，李柄佑，勾丽洁通信作者

(承德医学院附属医院，河北 承德 067000)

0 引言

脑卒中是临床上常见的急性脑血管疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。可表现为瘫痪、语言障碍、认知障碍等多种神经系统功能缺失症状，甚至引起死亡[1]。该病具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点，给社会、家庭带来沉重的负担和痛苦。

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指发生于卒中后，表现出卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状，为抑郁的一种特殊类型，是卒中患者最常见的情感障碍[2]。研究表明，PSD发生率较高，25%～79%的脑卒中患者存在不同程度抑郁[3]，在发病后半年内PSD的发生率约在30%，1年后为16%～25%，远期发病率则为29%[4]。PSD进一步加重患者躯体和心理症状，影响其功能康复，损害其生活质量。但是，临床尚存在对PSD诊治率低的情况。故对于PSD的早期发现与诊断是脑卒中临床康复的重中之重。但PSD患者症状表现不一，存在临床异质性[5]，影响临床上对于PSD的诊治。了解PSD的发病机制及危险因素对于临床工作中早期预测卒中后抑郁及对卒中预后的价值及其重要。目前国内外研究对于PSD 确切的发病机制尚不明确，认为可能与以下几种机制有关。我们就PSD的发病机制及相关危险因素结合近年来的相关文献进行如下综述。

1 发病机制

1.1 与解剖学有关的发病机制

目前研究发现参与情绪调控的脑区非常广泛，包括下丘脑 、前部丘脑核 、海马和扣带回皮质、杏仁核、前额皮质、腹侧纹状体等，这些脑区参与情绪调控的机制称为情绪回路机制，在脑卒中后情绪障碍调控中起着极其重要的作用[6]。脑卒中后情绪回路机制的破坏可造成脑卒中后情绪障碍，而PSD为其中最为常见的一种。与脑卒中后不同部位脑组织损伤造成的神经功能障碍症状的不同相类似，无论是解剖结构功能方面还是生物化学生理方面，大脑两个半球都不是完全镜像对应，越来越多的国内外研究发现左右大脑半球病损后情绪障碍存在明显差异性，左侧大脑半球损伤更易出现PSD。大量研究表明，左右侧前额叶(PFC)的皮层兴奋性及在情绪的加工过程中的功能存在不对称，左侧额叶皮层兴奋性高且左背外侧前额叶(DLPFC)参与正性情绪的产生和调节，右侧额叶皮层兴奋性低且右DLPFC参与负性情绪的产生和调节[7-8]。大脑半球功能异常偏侧化理论提出[9]，抑郁发作时左侧大脑半球的活跃性降低，躁狂、冲动、反社会人格障碍及偏执型精神分裂症左侧大脑半球活跃性过度增高，焦虑障碍时右侧大脑半球活跃性增高，故PSD与左侧大脑半球损伤更相关。

另一个支持PSD 的发病率以左侧大脑半球高于右侧的理论学说认为左右大脑半球损伤后患者的察觉度不同，左右大脑的半球损伤均能引起忽视症状，忽视是指患者对脑损伤对侧空间刺激不能注意、报告和表征的一种临床综合征，左侧脑损伤后对右侧产生忽视症状，且左右大脑半球功能分化不同，左侧大脑损伤与言语、认知障碍有关，影响患者日常生活易被患者察觉，且大多数人为右利手，左侧大脑半球受损导致右侧肢体功能障碍，极大影响患者生活，对患者的心理造成更大的负担，出现PSD可能性更大[10]。

从生物化学方面对PSD常见解剖部位进行分析表明，左右半球产生单胺类神经递质数量不同，而单胺类神经递质的减少与脑卒中后抑郁密切相关，某项对单胺类递质的含量与病灶定位之间关系的分析研究表明[11],与右侧病灶者相比,左侧病灶者血清单胺类递质水平较低，同在左侧病灶组,且位置越靠近左侧额叶前部者单胺类递质越低。这与目前大多数学者人为认为的左侧前额叶大脑区损伤更易出现PSD的观点相符。

1.2 与神经递质失衡有关的发病机制

单胺类神经递质假说是目前 PSD 发病的国内外研究的热门学说。神经元可分泌包括5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)等多种单胺类神经递质，5-HT浓度降低可导致患者情绪低落、自信心不足等症状，NE浓度降低可导致情感、认知功能及活动调节能力的下降，单胺类递质的降低与抑郁的严重程度呈负相关。大脑内参与情感调节的脑区中，杏仁核、前额叶和下丘脑占主导地位，这些脑区通过影响NE和5-HT的释放发挥递质调节作用。脑卒中病灶累及NE能和5-HT能的神经通路，导致脑内单胺神经递质减少，造成抑郁的发生[12]。5-HT广泛存在于哺乳动物大脑组织中，尤其在皮质及神经突触内，5-HT经单胺氧化酶催化成5-羟色醛一级以及5-羟吲哚乙酸而随尿液排出体外。一项临床研究表明[13]，PSD患者单胺氧化酶活性的升高，会导致5-HT分解代谢增加，使其功能降低，从而导致中脑边缘系统、网状结构和脑干的中线区的神经功能失调，从而加重抑郁症状。

1.3 与脑源性神经营养因子失调有关的发病机制

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一种重要的神经营养素，广泛存在于海马、大脑皮层、小脑等部位，通过与其特异性的高亲和力受体酪氨酸激酶受体B(Tyrosine Kinase receptor B，TrkB)结合发挥神经营养作用。其功能包括营养受损神经元，调节神经可塑性，对神经元的生存、分化、生长、损伤后修复起重要作用，参与抑郁症的启动及发展过程，已经被视为抑郁症诊断的标志性指标[14-15]。一组动物模型数据研究表明，PSD大鼠丘脑BDNF及其高亲和力受体TrkB蛋白的表达均减少，表明PSD的发生与BDNF表达产生有关，BDNF产生越少，越易出现PSD[16]。

1.4 与炎症反应有关的发病机制

越来越多的国内外研究证据表明，炎症通过相关炎症通路及产生炎症介质参与PSD的病因学过程及PSD的发生发展。有研究认为脑卒中发生时脑损伤区刺激身体快速产生免疫调节反应，外周免疫系统产生许多炎症相关细胞及炎症相关因子，通过受损的血脑屏障迁移至脑损伤区发挥免疫调节作用，处于炎症状态的机体稳态失衡，改变了颅内神经细胞内分泌功能，脑内神经递质分泌失衡，使单胺类神经递质如5-HT、NE、DA等的合成和分泌减少，导致PSD的发生[17]。另有学者认为[18]，炎症相关因子影响BDNF及TrkB磷酸化的表达，使BDNF产生减少，导致PSD。更有许多学者进一步提出[19]，脑卒中造成患者的神经功能缺损和日常生活能力及社会功能丧失，使患者处于一种缓慢的长期的应激反应中，激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，使皮质激素释放激素和交感神经活动过度，激素对神经细胞产生毒性作用影响了神经递质的产生，交感神经活动过度亦可使患者情绪产生变化，且从而引起相应的情绪和行为改变。另外HPA轴的激活可刺激炎性因子表达上调，炎症因子的增加进一步诱导HPA轴活性，从而形成恶性循环，导致PSD 的发病和持续[20]。目前国内外关于参与PSD形成的炎症因子种类的研究多种多样，有关动物模型和临床研究均显示[21]，血清IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子水平升高与抑郁发病相关，有效的抗抑郁治疗能降低抑郁患者血清炎症因子(如IL-1β、TNF-α和IL-6)水平。另一项研究证实[22]，入院时的中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比率(platelet-lymphocyte ratio，PLR)是缺血性脑卒中后3个月PSD的独立预测因素，而且也印证了炎症指标IL-6、IL-17在PSD发生过程中的重要作用。全身或中枢局部给予致炎性细胞因子(如IL-1β、IL-6等)或细胞因子诱导剂可出现一系列类似抑郁症的行为改变，包括快感缺失、活动减少、认知功能障碍和睡眠改变等[23]。

1.5 与遗传基因有关的发病机制

现代分子遗传学研究表明，PSD的发病与遗传因素有关[24]。目前提到的基因研究有：单胺类神经递质基因、雌激素受体α基因及β基因、BDNF基因、TrkB基因、血小板相关基因、甲基四氢叶酸还原酶基因、细胞因子基因、载脂蛋白 E及载脂蛋白H基因等。其中研究较多的基因为五羟色胺转运体(5-HTT)基因、BDNF及TrkB基因。5-HTT从突触间隙中移除5-HT，在5-HT神经传递的微调中起关键作用，影响5-HT相关功能，参与PSD的发生与发展。BDNF基因通过影响BDNF蛋白表达产生影响，并影响BDNF的分泌[25]。TrkB是BDNF特异性受体，BDNF 主要与其相结合而发挥生物学效应，故TrkB基因表达也可通过影响BDNF发挥生物学作用进而参与PSD的发生。此外，微小RNA( Mi-croRNA，miRNA)可通过激活相关的炎性细胞因子，进而激活 5-HTT，导致大脑中 5-HT 的含量增加，参与 PSD 的发生、发展[26]。miRNA 还可以通过调控 BDNF 表达参与 PSD 的发生发展[27]。

1.6 社会心理学机制

脑卒中是一类高致残率的慢性疾病，对于脑卒中患者而言，此病严重影响了患者的基本生活与社交，长期脱离家庭与社会生活使患者社会认同感明显降低，更容易产生孤独感和抑郁感，且脑卒中极易影响患者的认知，患者对家庭及社会的支持存在不理解不认同，拒绝接受社会生活的改变，造成家庭及社会支持系统的缓冲作用不能更好地发挥，从而导致抑郁发生。

2 与脑卒中后抑郁相关的危险因素分析

有学说认为，脑血管病通过某种内源性调节机制使得5-HT和NE之间的平衡失调，从而导致抑郁。据此推测各种脑血管病的危险因素，如糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肥胖、运动缺乏、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高尿酸血症、房颤、吸烟、酗酒、家族史等在一定程度上也可能加重抑郁的发展程度。随年龄的增长,卒中后抑郁和抑郁的严重程度有所增加，有实验统计[28]，青年组发病率为13%，中年组发病率为43%，老年组发病率为56%，PSD以老年人为多见。老年患者患病后神经功能恢复慢、对卒中后生活改变的适应力较青年人差，对所需关怀需求不容易得到满足等因素均可能促使老年患者PSD发生与加重[29]。一项临床研究表明[30]，血尿酸水平在低浓度水平范围内与抑郁程度成负相关，而高浓度水平的血尿酸可作为促炎因子损害机体，故血尿酸水平影响患者PSD的产生及程度。另有一些非常规因素，如国内一项研究发现[31]颈动脉内中膜厚度(CIMT)增厚和斑块存在与PSD 发生关系密切，CIMT厚度和斑块面积越大者 PSD 发生率越高。

3 结语

虽然国内外对PSD发病机制进行了大量实验探讨，但目前仍未有明确的结论，可能与多因素介导的心理学和生物学因素有关，仍需投入精力时间进行深入研究。针对PSD患者，家庭及社会的长期大量支持极为重要。临床上对于脑卒中患者的情绪及躯体症状的细微变化需保持高度警惕，争取早发现早诊断，制定个体化治疗方案，以将PSD对于患者的预后不良影响降至最低，让患者早日重返家庭与社会。