对比剂肾病的相关研究进展

闫爽，王悦喜通信作者

(1.内蒙古医科大学第一临床医学院，内蒙古 呼和浩特 010000；2. 内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

对比剂肾病是医源性肾衰竭常见原因之一[1]，仅次于肾灌注不足和肾毒性药物所致肾功能损伤[2]；发生率不足2%，但病死率高达34%[3]。一般公认的CIN定义是欧洲泌尿生殖学会所提出的，在血管内注射对比剂后72小时内，血清肌酐(SCr)相对增加25%，或绝对增加0.5mg/dL(44μmol/L)，并排除其他原因导致的肾功能障碍[4]。近年来，人们越来越警惕CIN，分析相关危险因素后，有针对性的预防，一定程度上降低了住院患者的CIN发病率，而且改进了含碘对比剂，将其肾毒性降低，尽管如此，CIN的发病率依然较高[5]。

1 发病机制

CIN的发病机制尚未完全阐明，可能的机制包括血流动力学改变、肾髓质缺血缺氧、氧化应激、对比剂的直接毒性作用等[6]。对比剂注入血管后，增加血浆渗透压，形成渗透性利尿，尿酸盐及草酸盐结晶形成，堵塞肾小管，增加肾小管压力。对比剂中电解质含量较多，易增加Tamm-Horsfall蛋白的分泌量，肾小管上皮细胞在活性氧诱导下，细胞坏死、凋亡，结合Tamm-Horsfall蛋白后，胶状物形成，进一步导致肾小管被堵塞，影响肾功能[5]。研究表明，对比剂所造成的肾脏血流动力学改变和渗透性应激会造成肾小管耗氧量增加，导致肾小管缺氧[7]，可引发球管反馈，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加内皮素、腺苷等血管收缩因子的释放[8]，减弱前列腺素、一氧化氮等血管舒张因子的作用，从而导致肾髓质血管收缩[9]。此外，氧自由基参与了急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)的发生发展过程，CIN的发生与氧自由基损伤有关。对比剂可增加肾小管上皮细胞的生物活性、增加脂质过氧化物反应、促进多种氧自由基的产生并降低抗氧化酶和过氧化物酶活性[10]，致使发生AKI。

2 危险因素

目前普遍认为慢性肾病是CIN最重要的危险因素，此外，高龄(＞70岁)、心功能欠佳、血容量不足、血流动力学不稳定、近期服用肾毒性药物(如二甲双胍)等都被认为是发生CIN的危险因素，糖尿病、高尿酸血症、贫血也是发生CIN的独立危险因素，而高渗型对比剂以及大量使用对比剂为CIN的手术相关危险因素[11]。对于CIN，目前仍缺乏有效的治疗方法，因此主要的手段是预防其发生[12]。

3 预防

3.1 筛查高危患者

CIN的发生率与患者的基础情况相关性较大，在术前评估CIN的危险因素十分必要。目前常采用2004年Mehran等[13]提出Mehran评分系统，该评分标准包括：低血压(5分)、使用主动脉内球囊反搏(5分)、慢性心力衰竭(5分)、年龄＞75岁(4分)、贫血(3分)、糖尿病(3分)、对比剂用量(每100mL，1分)及肾功能情况[Scr＞1.5mg/dl，4分；eGFR 40-60mL/(min·1.73m2)，2分、20-40 mL/(min·1.73m2)，4分、＜20mL/(min·1.73m2)，6分]，将各项得分进行加和，积分＞6分的患者，CIN的预防尤为重要，需予以相应的预防措施。此外，还需避免使用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药、袢利尿剂等，二甲双胍有较强的肾毒性，应在术前48小时内停用[14]，改为用皮下注射胰岛素控制血糖。

3.2 水化疗法

在术前及术中开始水化，是预防肾损伤的重要围术期手术策略[15]。水化通过降低对比剂浓度从而稀释肾小管内的对比剂、降低肾小管-肾小球反馈的调节、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及扩张血容量，以降低CIN的风险。CHF患者常伴有肾灌注缺损，充分水化可以增加肾灌注，起到一定的预防CIN的效果[16]，但水化的过程会进一步增加患者心脏负荷，因此水化方案需要结合患者年龄、体型及心功能等指标个性化定制[17]。目前水化最佳给药液体尚存争议，相关研究表明，使用生理盐水是目前最具成本效益的选择，其效果与碳酸氢盐和半生理盐水等其他溶液相当[8]。

3.3 术中预防措施

心源性休克、充血性心力衰竭、低血压等血流动力学不稳的患者，对比剂暴露后发生CIN的风险明显增加[18]，可考虑短期使用左心辅助装置如体外膜肺氧合(ECMO)、主动脉内球囊反搏(IABP)、经皮心室辅助装置(PHP)等，以维持血流动力学稳定及保护终末器官功能[19]。

术中减少对比剂用量、避免使用离子高渗型对比剂也是非常重要的预防方法[20]，相比于高渗型对比剂，低渗型对比剂的肾脏毒性更小，与动脉对比剂相比，静脉对比剂对肾脏的毒性较小[21]。

3.4 药物预防

国内外大量研究表明，术前使用他汀类药物、N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸及血管扩张剂均可能有一定的预防作用[22]。他汀类药物具有良好的抗炎和抗氧化特性，利用这一特性有可能达到预防对比剂暴露后的肾损伤的目的，临床试验进一步证实了他汀类药物在预防CIN的有效性[23]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有干扰氧自由基生成、调节NO释放等作用[24]，分析表明，用N-乙酰半胱氨酸预防可显著降低对比剂诱发肾病的风险[25]，但在N-乙酰半胱氨酸的明显疗效以及发表偏倚的证据方面，试验之间存在显著差异，且最佳剂量尚无统一定论，仍需进一步研究[14]。抗坏血酸，作为一种强力的抗氧化剂，可能通过有效清除活性氧自由基，提高血管平滑肌释放NO，减轻对比剂对肾小管和管周毛细血管的毒性反应，达到预防CIN的目的[26]。目前关于抗坏血酸是否能有效预防CIN的发生仍有争议，主要由于给药途径、对比剂剂量及类型、实验方法等存在局限性[26]。尼可地尔具有扩张血管、减轻胞内线粒体钙超载、减少氧自由基等作用，在肾脏缺血再灌注损伤中也能起到增加肾脏血流及减轻炎症的效果；曲美他嗪也被认为在CIN中能起到改善细胞能量代谢、减轻炎症反应等作用，对于接受择期PCI的中高危(Mehran危险积分≥6分)急性冠状动脉综合征患者，术前服用常规剂量曲美他嗪或静脉用尼可地尔均可降低CIN发生率，且两药联用可进一步增益[27]。

CIN发病机制复杂，病死率较高，一旦出现，除血液透析之外无其他有效的治疗措施，会显著延长住院时间，并增加住院期间及远期不良事件的发生率和死亡率[28]，因此预防CIN的发生格外重要，尽管临床已经提出较多的预防措施，但仍处于研究的起步阶段，期待通过多中心、大规模、多角度、高质量的随机对照研究，进一步探索规范、有效的CIN预防措施。