预防人工全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的研究进展

马捷，吴海宁，康飞科，陈永峰，朱庆生

(中国人民解放军空军军医大学第一附属医院骨科，陕西 西安 710032)

人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)作为能够治疗终末期膝关节骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病的有效外科治疗手段，已经得到国际广泛认可[1-2]。TKA不仅可以快速缓解患者膝关节疼痛，还能有效重建膝关节功能，提高患者生活质量。随着我国老龄化进程的不断加快，需要进行TKA的患者人数逐年增多。目前，TKA患者的围术期静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的发生率较高，仍是困扰所有关节外科医生的一个难题。VTE主要包括深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)两种。有研究发现，TKA术后患者症状性DVT的发生率高达0.45%～5.30%，同时大约0.6%的TKA患者术后可能发生致命性的PE[3]。因此，对TKA患者采取积极有效地早期预防措施显得尤为重要。本文主要就TKA术后预防VTE形成的相关物理预防及药物预防措施进行综述。

1 TKA患者VTE的发生机制及相关危险因素

目前得到普遍认可的Virchow三角理论认为患者血液高凝状态、血流瘀滞、血管内膜损伤是导致VTE发生的主要危险因素。首先，TKA患者普遍高龄，加之患者术中出血、术中体液丢失、术后炎症反应以及麻醉等相关因素都会导致患者血液呈现高凝状态。此外，术中止血带的使用、术后患者活动减少、下肢肌肉力量减退等原因又进一步导致患者下肢血液回流瘀滞。最后，全膝关节置换术手术过程中屈伸膝关节、牵拉软组织的操作过程中也会不同程度造成下肢内皮血管内膜的损伤。以上三方面也正是TKA术后VTE高发病率的重要机制和原因。

随着关节置换相关医疗器械、手术技术的不断改进，加速康复理念的推广以及患者围手术期管理水平的提升，TKA术后患者静脉血栓发生率较之前已经明显降低，但仍有少数患者不可避免的出现术后静脉血栓形成及相关并发症。前期相关研究已经证实，TKA术后静脉血栓形成的主要危险因素包括：高龄、术中止血带使用、高血压病史、糖尿病病史、翻修手术、下肢静脉曲张病史、肿瘤、肝肾病史等[4-5]。其中，高龄是TKA患者术后静脉血栓形成的一个公认的危险因素。White等[6]的研究发现，与其他年龄组患者相比较，年龄高于80岁的患者TKA术后静脉血栓发生率明显增高。

Montagnana等[7]也在其研究中证实，TKA患者年龄大于80岁是患者术后静脉血栓形成的高危因素，对于高龄患者在围手术期治疗过程中应该严密监测患者相关凝血指标变化，根据患者具体情况积极制定个性化的抗凝方案。国内曾敬等[8]的分析研究也发现，随着TKA患者年龄的增加，术后静脉血栓形成的发生率也随之升高。术中止血带的使用被认为是TKA患者术后发生VTE的又一个重要危险因素，Mori等[9]的研究结果发现，患者术中使用止血带会显著增加TKA患者的VTE风险。Wauke等[10]通过对类风湿关节炎患者进行随机对照研究也证实，术中使用止血带的类风湿关节炎患者TKA术后VTE发生率显著高于对照组，提示使用止血带会增加患者VTE形成风险。Jiang等[11]在2015的研究中也发现，TKA患者术中使用止血带虽然可以有效减少患者的术中出血和患者术后输血率，但同时也不可避免的增加了患者术后深静脉血栓的发生率。但目前也有部分研究发现术中止血带使用不会影响TKA术后VTE的发生率，因此还需要多中心、大样本的实验研究进一步明确其相关关系。目前，关于高血压病史、糖尿病病史、翻修手术等其他VTE相关危险因素的研究也仍需进一步深入探究。随着TKA患者数量的逐年增多，患者病情呈现多样化、复杂化趋势，针对每个患者的VTE预防，应该尽最大可能根据患者自身状况制定个性化的预防方案。

2 常规物理预防

针对TKA术后VTE预防的物理机械措施主要包括：踝泵运动、早期下地活动、抗血栓压力袜、间歇充气加压装置、足底静脉泵等。对于TKA术后患者，我们常采用药物预防联合物理预防作为预防措施，物理预防的规范实施能够更加有效地预防VTE的发生。

2.1 踝泵运动 TKA患者术后下肢静脉血流瘀滞是导致VTE形成的重要原因之一，踝泵运动能够有效地促进患者下肢静脉回流，预防下肢VTE形成。有研究发现，通过进行主动踝泵运动，患者的下肢静脉血回流速度能够有效增加约69.3%，从而达到有效预防VTE形成的效果。另有研究证实，患者踝关节从跖屈45°到背伸30°的踝泵运动过程中，踝关节跖屈45°位及背伸30°位保持3 s，此时屈伸肌群力量达高峰，伴随下肢股静脉血流达到最高峰值，随后血流速度开始下降。因此，我们建议患者在行踝泵运动时，脚尖尽力向下踩(跖屈约45°)保持3 s以上，然后最大角度向上勾脚(背伸约30°)保持3 s以上，从而有效预防VTE形成。

2.2 早期运动干预 国内已有研究证实，早期的运动干预能够有效提高关节置换患者股静脉平均血流速度和血流峰速值，从而达到降低患者术后VTE发生率的目的。Caprini等[12]认为患者术后早期下床活动可以明显减少VTE的发生率。同样TKA患者术后早期CPM等功能锻炼也能明显降低VTE的发生率。通常在不加重TKA患者术后双下肢水肿、疼痛的前提下，我们应该尽可能早的让患者进行功能锻炼及下地活动。对于有严重并存疾病及并发症的患者，患者可能无法早期下床活动，针对这种情况，我们还可以建议患者通过抬高下肢来促进下肢静脉的回流，同时结合患者自身病情给予相应的药物预防措施。此外，Imai等[13]的研究还发现，对患者小腿部位的按摩以及被动踝关节运动等措施，同样可以通过肌肉的被动收缩达到促进下肢血液回流的效果，从而降低患者术后血栓形成风险。

2.3 梯度压力弹力袜(graduated compression stockings，GCS) GCS因为其价格较为便宜，使用方法简单而常被用于外科术后下肢静脉血栓形成的预防。GCS的作用原理是通过对患者下肢施加自下而上逐级递减的压力，来达到促进患者下肢静脉回流、防止下肢静脉血栓形成的目的。Epstein等[14]研究表明，患者术后及时有效地使用GCS进行血栓预防，能够有效地减少患者VTE发生率。Fuji等[15]在他们的研究中证实GCS联合抗凝药物相比于单独使用抗凝药物，患者VTE的发生率明显降低，但由于患者样本数较少，差异并不具有统计学意义。基于目前的相关研究发现，GCS虽然对于TKA等外科手术术后血栓预防有一定作用，但其有效性较药物预防明显不足。因此，TKA术后VTE的预防过程中，GCS常被作为药物预防的辅助措施之一，与低分子肝素、阿哌沙班、利伐沙班等药物联合使用。

2.4 间歇充气加压装置(intermittent pneumatic compression，IPC) IPC能够有效减少患者TKA术后VTE的发生。IPC主要通过间歇性充气、机械压迫患者下肢静脉，从而促进血液回流。美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)推荐TKA患者住院期间应用抗血栓药物和IPC联合预防VTE的发生。国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南也推荐患者围手术期治疗期间坚持IPC的使用，从而达到对VTE的有效预防。国内苗壮等[16]采用的新型静脉泵运行模式较普通IPC可以增加下肢股静脉血流速，并且减少血流反流的发生，能够更加有效地预防术后下肢静脉血栓的形成。IPC具有使用方便、安全有效、费用低的优势，但由于其预防血栓形成的效果低于目前推荐的抗凝药物，所以仍被作为药物预防的主要辅助措施之一。目前，由于国内IPC设备的缺乏，TKA术后使用IPC机械性预防VTE发生的医院仍然为数不多。

2.5 足底静脉泵(venous foot pump，VFP) VFP是通过气体冲击的方法，使患者下肢血流速度增快，获得类似于人在行走状态下的血液回流状态，从而有效预防TKA术后下肢静脉血栓发生。Pour等[17]在他们的研究分析中认为，VFP相比于低分子肝素更能有效降低TKA和THA术后患者下肢静脉血栓的发生率。但目前关于VFP预防VTE形成的相关研究仍然很少，VFP用于TKA术后血栓预防的相关策略仍未被写入预防指南中。

2.6 经皮电神经刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS) TENS是通过电流刺激产生的动作电位引发患者下肢肌肉主动收缩，加速血液回流。有研究证实TENS相比于IPC能够更有效地促进下肢血液的回流，TKA术后TENS的使用可以有效地预防静脉血栓的形成[18]。但基于对其安全性的考虑，目前并没有广泛推广，相关指南中也没有明确建议TKA术后患者使用TENS用于血栓的预防。

3 药物预防

TKA术后患者进行充分血栓及出血风险评估后，均应给与有效的抗凝药物进行血栓预防。根据《2016年中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐，TKA患者术后的血栓预防药物主要包括低分子肝素、磺达肝癸钠以及新型口服抗凝药物阿哌沙班、利伐沙班[19]。

3.1 传统抗凝药物预防 常规肝素类药物包括低分子肝素、磺达肝癸钠，已经作为关节置换术后血栓预防药物广泛应用于临床。低分子肝素具有生物半衰期短、安全有效等优势，可以通过抑制Xa因子及凝血酶活性发挥其抗凝作用。低分子肝素对于TKA患者术后血栓预防已得到广泛认可，能够显著减少TKA患者术后血栓发生率[20]；但低分子肝素同时有诱发患者血小板减少的风险，需要严密监测患者相关指标变化。磺达肝癸钠同样可以通过抑制Xa因子发挥抗凝作用，有研究表明，磺达肝癸钠对静脉血栓的预防效果与低分子肝素相当，不会导致患者血小板减少[21]。传统的肝素类药物虽然对关节置换术后血栓预防疗效确切，但由于其需要静脉注射或皮下注射，给患者的围手术期治疗带来诸多不便。

此外，华法林作为维生素K拮抗剂的一种也可以有效减少TKA患者VTE发生，但其有效性明显低于低分子肝素等肝素类抗凝剂。近年来，部分研究也认为抗血小板药物阿司匹林同样可以用于TKA术后VTE的预防。关于阿司匹林的临床研究结果发现，阿司匹林与其他抗凝药物具有类似的临床效果，并且同时还具有口服方便、无需监测、价格便宜等诸多优势[22-23]。但对于阿司匹林在TKA术后抗凝效果的有效性仍缺乏高级别的循证证据支持。

3.2 新型口服抗凝药物预防 新型口服抗凝药物利伐沙班和阿哌沙班等已经广泛用于人工全膝关节置换术患者VTE的预防，相比于传统的肝素类抗凝药物更加安全有效。

利伐沙班是第一个被批准用于TKA术后VTE预防的强效口服Xa因子抑制剂。临床研究表明，利伐沙班相对于依诺肝素钠可以更加有效地降低TKA患者VTE发生率和患者病死率[24]。而且目前观点普遍认为利伐沙班在预防血栓的同时没有明显增加患者的出血倾向，对患者伤口愈合、术后感染等也不产生明显影响。但近期英国学者的一项研究发现，利伐沙班(0.36%)较低分子肝素(0.91%)能够更有效降低VTE的发生率(P=0.004)，但同时利伐沙班组患者(3.85%)较低分子肝素组患者(2.81%)的伤口并发症发生率明显增高(P=0.005)[25]。此外，Ning等[26]通过Meta分析认为，利伐沙班虽然可以有效预防VTE的发生，但在一定程度上增加了患者的出血风险。有学者推测，利伐沙班导致患者术后出血倾向可能和术后首次用药时间相关，并建议TKA患者术后首次给药时间由术后6～8h调整为术后至少12 h。

阿哌沙班是目前较为常用的另一种强效口服Xa抑制剂，能够通过有效阻断内/外源性凝血途径抑制凝血酶的产生和血栓形成[27]。目前的相关研究均证实了阿哌沙班用于关节置换术患者血栓预防的安全性及有效性。有学者通过研究发现，阿哌沙班较依诺肝素钠具有更好的血栓预防作用，而且并不引起患者严重出血倾向[28]。除了利伐沙班、阿哌沙班之外，贝曲沙班、依度沙班、达比加群酯等新型口服抗凝药物对TKA术后VTE预防也具有较好的临床效果。贝曲沙班、依度沙班在不增加患者出血风险的前提下，也能够明显预防患者术后血栓的形成。相关临床实验发现，与依诺肝素钠相比，达比加群酯对TKA术后VTE预防具有同等的安全性及有效性[29]，但是目前达比加群酯仍然没有获得批准用于TKA术后的血栓预防。

4 抗凝与出血的平衡

随着氨甲环酸等抗纤溶药物在关节置换手术等骨科大手术中的推广应用，抗纤溶与抗凝的平衡问题逐渐引起我们的重视，如何减少患者手术出血并且同时不增加血栓形成，成为我们亟待解决的问题。大量临床研究证实氨甲环酸可以有效降低TKA患者围手术期失血，但氨甲环酸作为抗纤溶剂，理论上可以增加患者血栓形成的风险。随着相关临床研究的深入，进一步证实术前应用氨甲环酸在减少患者出血的同时并未增加患者VTE的风险。平衡抗凝与出血的关键就在于抗凝启动时间的选择，TKA患者出血主要集中在术后6～8 h，一般建议在患者出血停止后启动抗凝。针对部分有严重出血倾向患者，首次抗凝给药时间可以延后至术后12 h。

5 静脉血栓的处理

TKA高龄患者因关节畸形、关节疼痛导致卧床或活动减少，部分患者术前就有肌间静脉血栓形成。考虑到该类患者再次血栓形成风险较高，入院即采用低分子肝素进行抗凝治疗至术前12 h停药，术后常规每天应用利伐沙班10 mg进行抗凝，直径≤1 cm的肌间静脉血栓可随时间推移完全溶解，不需要做过多的干预治疗，患者预后均良好。对于术后VTE患者，如果血栓仅存在肌间静脉，通常建议常规利伐沙班抗凝治疗即可；对于累及小腿干静脉如腓静脉、胫后静脉、胫前静脉的患者，建议每天使用利伐沙班20 mg连续60 d进行抗凝治疗，并嘱患者绝对卧床，避免揉捏患肢，推荐每2～3周进行双下肢B超复查，根据血栓溶解情况适时调整利伐沙班剂量；对于血栓直径更大的腘静脉血栓患者在抗凝治疗的同时建议滤器植入确保患者生命安全。

6 个性化抗凝预防方案

低分子肝素、磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班等药物预防虽然较为安全有效，但仍然不可避免的会增加患者相关出血风险；物理预防虽然效果较差，但却具有安全、出血风险低等优势。TKA术后患者下肢静脉血栓发生受多种因素共同影响，针对不同类型患者应该根据患者具体情况，评估患者血栓形成风险等级，制定分层预防、联合预防的个性化抗凝方案。美国骨科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)推荐药物预防与多种物理预防方法联合应用，通过联合预防的方式可以有效降低TKA患者出血风险，有效减少抗凝药物的使用量。NICE也推荐TKA患者术后应用阿司匹林或低分子肝素联合GCS预防血栓形成，或者口服利伐沙班联合IPC进行联合预防。目前国内专家共识推荐TKA患者术后每天口服利伐沙班10 mg连续14d，同时联合物理方法进行血栓预防，首次抗凝时间推荐术后6～8h为宜。