1例被误诊为“转换性癔症”的CASPR2抗体介导的钾离子通道相关疾病Morvan综合征

马静丽，王建晖，孟 毅，李彦杰，乔明亮，李锋森

莫旺综合征(Morvan syndrome)是一种临床上较为少见的疾病，该病多与自身免疫方面相关，最早是由法国人Morvan(1890)所发现，并对其进行命名。伴有Morvan syndrome的患者血清中可查出(voltage-gated potassium channel,VGKC)复合物相关抗体，其中以接触蛋白相关蛋白-2(contactin associated protein-like 2,CASPR2)[1]抗体最为常见。之前有报道，该病中存在腰痛及四肢疼痛等伴随症状，经激素冲击疗法并辅以托吡酯对症治疗后该症状缓解。现将我院收治的1例CASPR2抗体介导的钾离子通道相关疾病Morvan syndrome的诊治过程报道如下。

1 临床资料

患者，女，38岁，1 m前无明显诱因出现腰痛及双下肢疼痛，呈发作性，每次发作前自觉有热气自足底上冲至腰骶部，其后出现腰骶部及双下肢疼痛，有憋胀感，持续3 h左右缓解，遂至当地省人民医院就诊，以“转换性癔症”为诊断收入院，给予相关治疗，症状未见明显改善；出院后至我院门诊就诊，给予“卡马西平、氯硝西泮、黛力新”等药物及中药汤剂口服，后自觉未再出现热气自足底上冲至腰骶部等症状。入院症见：患者神志清，精神差，持续性腰骶部及双下肢酸胀疼痛，行走稍受限，时而自觉下肢肌肉跳动，纳食可，睡眠差，入睡困难，每晚3 h左右，二便调。患者既往史、个人史及家族史无特殊。入院后查体：T：36.2 ℃，R：19次/min，Bp：116/86 mm Hg，P：85次/min；心、肺、腹部未见明显异常。神志清楚，语言流利，高级智能粗测正常；脑神经检查未见异常；四肢肌力、肌张力正常，腰椎生理曲度存在，腰椎功能活动度：前屈(80°)可诱发腰部疼痛不适、后伸(30°)、左侧屈(25°)、左后旋(30°)、右侧屈(25°)、右后旋(30°)，腰椎旁肌肉质硬增厚，条索样改变，直腿抬高试验及加强试验阴性；“4”字试验阴性，仰卧挺腹试验阴性，梨状肌紧张试验阴性，髋关节过伸过屈试验阴性，股神经牵拉试验阴性；膝腱反射、跟腱反射减退，共济运动和感觉系统未见异常，生理反射正常，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。辅助检查：头部MRI提示：未见明显异常。颈胸腰磁共振提示：(1)颈椎退变并C6/7椎间盘轻度突出；(2)C6椎体略变扁，建议动态观察；(3)胸、腰椎轻度退行性变；(4)后腰部皮下筋膜炎可能。脊髓血管成像提示：脊髓血管成像未见明显异常。双下肢肌电图提示：双下肢神经肌电图结果正常。胸部CT平扫+增强扫描提示：左肺及右下肺少许渗出影,左下肺小索条影；考虑炎性改变；双侧少量胸腔积液。脑脊液生化：腺苷脱氨酶<1.0 U/L、氯125.6 mmol/L、葡萄糖3.64 mmol/L、乳酸脱氢酶5 U/L，2019年9月2日18：06 脑脊液常规：颜色:无色;透明度:清晰透明;蛋白定性:阴性;有核细胞总数<10×106/L。彩超结果示：彩超提示：二尖瓣、三尖瓣轻度反流；甲状腺彩超示；甲状腺左侧叶混合性结节；余消化系统彩超、妇科彩超未见异常。患者肝酶轻度增高(ALT：95.2；AST：49.5)，余血常规、尿常规、粪便常规、血脂、血糖、肾功能、电解质、微量元素、甲状腺功能、激素6项、传染病筛查、血沉等检查结果未见明显异常。

2 治疗及转归

西医治疗上以营养神经、止痛及其它对症支持治疗为主。患者疼痛明显，给予地佐辛注射液止痛，口服加巴喷丁胶囊、普瑞巴林胶囊改善神经疼痛，效果欠佳，请心理科医师会诊，考虑焦虑抑郁状态，给予米氮平片及氯硝西泮片调节情绪，症状未见明显缓解。重新审查诊疗思路，定位：周围神经(腰骶部及双下肢酸胀疼痛)、中枢神经(眠差，入睡困难)、肌肉(下肢肌肉跳动)；定性：根据“Midnights”原则：考虑为M-metablism代谢性、I-inflammation炎症、N-neoplasm肿瘤、I-infection感染等可能性大，遂行自身免疫性脑炎及副肿瘤综合征相关抗体检查。结果提示：CASPR2抗体强阳性，平均每200倍视野可见(205±9)个阳性细胞(见图1)。副肿瘤综合征抗体：抗神经元抗体免疫印迹法结果报告提示阴性(见图2)。考虑为CASPR2抗体介导的钾离子通道相关疾病Morvan syndrome，诊断明确后，给予糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3 d。经治疗1 w后症状逐渐改善，激素逐渐减量，60 mg时改为口服醋酸泼尼松；之后每2 w减5 mg。治疗后出院情况：患者诉腰骶部酸胀疼痛较前明显减轻，双下肢酸胀疼痛好转，未诉双膝关节附近酸胀疼痛，未诉双下肢无处安放，他人搀扶下可行走，双下肢无力较前改善，未诉下肢肌肉跳动，纳食可，睡眠较前改善，容易入眠，小便尚可，大便正常。出院当天复查：血清自身免疫相关性脑炎抗体检查结果：CASPR2抗体强阳性，平均每200倍视野可见(123±6)个阳性细胞(见图3)。2 m后随访：此时醋酸泼尼松减为10 mg口服，患者诉腰骶部及双下肢酸胀疼痛未再出现，睡眠正常，基本可达到7 h左右，复查血清自身免疫相关性脑炎抗体检查结果：CASPR2抗体强阳性，平均每200倍视野可见(25±5)个阳性细胞(见图4)。嘱患者定期复查，继续随访。

图1 血清自身免疫相关性脑炎抗体(2019.09.02)

图2 副肿瘤综合征相关抗体

图3 出院当天复查血清自身免疫相关性脑炎抗体(2019.09.20)

图4 出院2 m后随访血清自身免疫相关性脑炎抗体(2019.11.22)

3 讨 论

随着临床医学的进步与发展，神经元表面抗体综合征(neuronal surface antibody associatedsyndromes，NSAS)[2]逐渐被临床医生所关注，并被收集报道，其中以CASPR2抗体介导的钾离子通道相关疾病Morvan syndrome的报道相对较少。Morvan syndrome的特征性表现主要是周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍和中枢神经系统的症状，并伴有电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel,VGKC)抗体阳性[3]。VGKC抗体包括抗接触蛋白关联蛋白样蛋白2(contactin-associatedprotein-like 2，CASPR2)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1)抗体及一些未加命名的抗体[4]，肌肉和神经系统可检测出大量的VGKC抗体，该抗体主要参与介导钾离子跨膜转运，与中枢神经系统和周围神经系统的兴奋性密不可分。一般来说，Morvan syndrome患者大多在血清中具有VGKC抗体而在脑脊液中未曾报告，并且以抗CASPR2抗体更多见[5]，CASPR2是一种VGKC亚基相关膜蛋白，包含多个结构域组成的细胞外序列，对髓鞘郎飞结处VGKC亚基Kv1.1和Kv1.2通道共定位具有重要作用[6]，CASPR2抗体阳性，可导致边缘性脑炎(LE)、Morvan syndrome、ISSAC综合征等[7]。Morvan syndrome的特征性临床症状主要表现为以下4个方面[8]：(1)肌纤维抽搐或神经性肌强直；(2)植物神经症状；(3)睡眠异常；(4)有生动幻觉且症状波动的脑病。诊断时应与Isaacs综合征和边缘叶脑炎相鉴别[8～10]。Isaacs综合征主要表现为周围神经过度兴奋，一般来说，无中枢神经系统受累表现；而边缘叶脑炎多以中枢神经系统受损为表现，头部MRI检查可见边缘系统病变，Morvan syndrome患者则同时存在中枢神经系统及周围神经系统症状，值得关注的是，大多数患者的头部核磁共振检查结果却表现为正常[11]，这也是误导临床医生诊疗思路的问题，治疗方面，查阅文献发现，免疫抑制治疗对抗Caspr2抗体介导的钾离子通道相关疾病疗效显著，最常用的一线免疫疗法是激素、免疫球蛋白和血浆交换或上述的联合治疗[4]。

该病男性好发，男女比例为13∶1，平均报告年龄是52 y[11]，可合并胸腺瘤或其他部位肿瘤。在Morvan syndrome这类患者中，部分可累及中枢神经系统，主要表现为睡眠异常或精神行为障碍[12,13]，患者周围神经系统症状通常是其早期且较为特征性的临床表现，以肌颤搐和肌束颤动为主，可触及一群或一块肌肉在静止状态下发生短暂而不自主的收缩，多数情况下，甚至肉眼可见，肌电图可表现为肌肉在放松的状态下出现自发、持续、快速的二联、三联或多联的运动单位放电活动，肌颤电位和纤颤电位也很常见，但也有肌电图正常的报道，考虑为可能为发病早期还未累及肌肉或肌肉损伤还不严重，肌电图还未反映出肌肉损伤，提示肌电图正常的患者不能完全排外Morvan syndrome[14]。查阅文献发现，梅奥诊所收集的316例抗VGKC抗体阳性的患者的临床资料，159例(50.32%)表现为疼痛，其中单有疼痛的患者占28.30%(45/159)、疼痛伴随神经系统的症状占71.70%(114/159)；发病特点来说，这种疼痛多呈亚急性发病，并且主要表现为神经病理性疼痛，少数类似于纤维肌痛综合征(5.66%，9/159)和心理因素(13.21%，21/159)[15]，在抗CASPR2抗体阳性的患者中，最常见的临床表现是疼痛，然而，这种症状容易被误诊和忽视，因此应重视疼痛与Morvan syndrome之间的相关性，尤其是对于疼痛长期持续且疗效差的患者[1]。目前诊断Morvan syndrome主要依据患者临床症状及体征，配合血、脑脊液抗神经元表面抗体检测及头部核磁共振、肌电图等辅助检查最终确诊[16]。

朱秀杰[17]报道的1例被误诊的莫旺综合征为男性，且腰椎MRI提示腰4～5椎间盘变形并往后膨出，因此腰痛的原因并不明确，由于后续脑脊液复查被拒，诊断及治疗方面具有个体性。本例患者不仅为少见的年轻女性，Morvan syndrome的核心症状也较少，而且患者头部MRI、肌电图、胸部CT等均无明显异常，所以容易误诊，但其腰椎MRI提示并无明显特殊病变支持其腰痛及双下肢疼痛症状，根据症状及相关抗体检查，排除其他可能性疾病后仍可诊断。本例患者患病初期发病时自觉有热气自足底上冲至腰骶部，考虑为自主神经功能障碍，并有眠差，入睡困难，每晚睡眠时间约3 h左右、腰骶部及双下肢酸胀疼痛、下肢肌肉跳动等中枢神经及周围神经病变表现，且存在血清抗CASPR2抗体阳性，最终确诊为此病。从治疗方面来看，临床上常用的镇静、镇痛、催眠及抗抑郁药物等仅为Morvan syndrome的对症支持治疗，研究发现最根本的是给予激素或免疫抑制剂等清除体内相关的自身免疫性抗体[18]。本例患者治疗上曾先后给予氯硝西泮片、加巴喷丁胶囊、普瑞巴林胶囊、米氮平片、度洛西汀肠溶片等疗效欠佳，使用糖皮质激素冲击治疗后症状较前明显好转。

由于Morvan syndrome是一种极为罕见的免疫相关性疾病，如若症状不典型，更易被漏诊或误诊,通过报道这个案例，我们想强调对于临床症状不典型，如存在腰部及四肢持续性疼痛症状常规检查无法明确病因、失眠且疗效差，一般辅助检查未发现异常，我们需拓展思路，考虑此病，早做诊断，尽早使用免疫调节治疗，提高临床疗效，缩短病程，减轻患者经济及精神负担，改善患者生活质量。