妊娠滋养细胞疾病的发病因素研究

2021-01-07冯文珺施桂玲

世界最新医学信息文摘 2021年4期

冯文珺，施桂玲

（右江民族医学院研究生院，广西百色）

0 引言

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一组与异常妊娠相关的疾病，GTD源于滋养细胞的病变，可能由葡萄胎（molar pregnancy）或非葡萄胎妊娠引起。该病的发病率不高，可治愈，但对育龄期妇女的生殖功能有很大的影响。葡萄胎可分为部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）及完全性葡萄胎（Complete hydatidiform mole，CHM）两种类型。葡萄胎是一种良性疾病，但多种因素的影响下，也有可能发生恶变，有一定概率发展成为妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）。按照组织学类型分类，GTN可分为4个亚型：IM、CC、上皮样滋养细胞肿瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）和胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）。世界卫生组织将GTD根据组织学类型分为[1]：①GTN；②葡萄胎妊娠；③非肿瘤病变，通常通过子宫内膜刮除术或子宫切除术标本的病理学检查结果而得以诊断；④异常（非葡萄胎）绒毛病变，包括染色体异常、水肿性流产、双雌性三倍体妊娠及胎盘间叶发育不良等，与PHM绒毛水肿的特征相同，易误诊为PHM，通过DNA基因型分型检查可鉴别、明确诊断[2]。

GTD的发病机制目前尚未完全明确，但根据国内外专家学者研究，在遗传学和分子生物学方面有一定进展。GTD的发病及恶变受多种因素影响，是一个极其复杂的过程，现总结近几年妊娠滋养细胞疾病相关性研究的相关文献资料，从葡萄胎、侵蚀性葡萄胎及绒癌的发病、恶变相关因素等方面进行综述，为研究影响该病发病、恶变的危险因素提供充足的理论依据，从而指导该疾病的临床诊治，干预病情发展，降低GTD的发病率及恶变率。

1 发病相关因素

1.1 妊娠年龄与妊娠滋养细胞疾病发病的关系

苟元凤等专家学者经研究[3]得出，25-35岁及＞35岁妇女妊娠时妊娠滋养细胞疾病的发病率分别为52%、32%，妊娠滋养细胞疾病在＜25岁的人群中发病率最高，为65%。有学者研究发现，葡萄胎好发于青年或高龄妇女，＜21岁妇女发生妊娠滋养细胞疾病的风险较正常妊娠者增加1.9倍；＞40岁妇女比＞35岁妇女发生妊娠滋养细胞疾病的风险高，其中＞40岁者发病风险增加7.5倍，可得出结论：大于35岁后，妊娠年龄越大，发生GTD的风险越高。围绝经期女性妊娠滋养细胞疾病的发病率高，可能与受精不易老化及精子、卵子老化所致的染色体异常有关。对于21岁以下及40岁以上妇女妊娠时应及早进行超声检查，以便早期诊断，及时治疗。李红霞、刘伯锋等[4]研究表明，＞40岁的妇女妊娠时发生妊娠滋养细胞疾病的发病率最高，风险最大，且其发生恶变，进一步发展成为妊娠滋养细胞肿瘤的风险最大。这可能与优势卵泡缺失及卵巢功能减退有关，出现上述情况时，受精卵出现异常染色体的可能性大，而胚胎染色体异常的妊娠结局大多为自然流产，自然流产后再次妊娠发生GTN的风险较正常妊娠者增加。

1.2 孕产次与妊娠细胞滋养细胞疾病发病的关系

李晓艳、杨阳等研究结果表示，妊娠≥3次的妇女妊娠滋养细胞疾病发生率为68.64%，妊娠次数为2次的妇女发生率为19.07%，妊娠次数≤1次时发生率为12.29%，因此妊娠次数≥3次的妇女妊娠时发生GTD的概率明显增加；有研究[5]表明，先行妊娠后再次妊娠发生GTD的风险明显高于初孕发病者，且发病危险性随着孕次增加而增加。这些研究结论支持了病因学中的孕卵缺损学说，多次妊娠，导致卵子与子宫内膜发育不健全，而在这种情况下再次受孕，滋养细胞很有可能发生病变，从而导致妊娠滋养细胞疾病。

1.3 流产史与妊娠滋养细胞疾病发病的关系

流产史包括自然流产、人工流产及药物流产等。张力鹏经研究认为，流产次数≥2次的患者较流产次数＜2次的患者在葡萄胎中所占比例高，且恶变几率明显升高。随着流产次数的增加，妊娠滋养细胞疾病的发病率及恶变率均有所上升。石一复研究表明，随着清宫次数增加，更容易引起感染、出血，并对再次妊娠产生不良影响。

1.4 激素影响与妊娠细胞滋养细胞疾病发病的关系

月经初潮晚，使用口服避孕药和月经量偏少增加妊娠滋养细胞肿瘤发病的风险可能。雌激素长期处于较低水平或受孕时雌激素水平较低时，影响子宫内膜增殖同时，优势卵泡分泌，使自然流产率升高，导致此后再次妊娠发生GTN风险增加。有研究[6]结果支持上述观点,受孕当月服用避孕药物者发生GTN的风险是正常妊娠者的1.9倍，且用药时间越长，发生GTN的风险越大。

1.5 地域和民族与妊娠滋养细胞疾病发病的关系

一般认为，随着地域的不同，妊娠滋养细胞疾病也发生着改变。流行病学显示，西方国家的GTD发病率明显低于东南亚国家；我国平均GTD发病率为0.78/1000，各省GTD的发病率也存在明显差异，其中浙江省GTD发病率最高。李红霞[4]的研究结论提出，城市居民的葡萄胎发病率及恶变率较农村居民均显著降低。顾燕楠的研究表明，64.6%的患者来自农村，这种地域差异可能与经济水平、医疗条件和人群受教育程度相关。不同种族中，妊娠滋养细胞疾病的发病率及恶变率也存在差异。有学者研究得出，不同民族妊娠妇女GTD的发病、恶变存在差异，与维吾尔族人相比较，汉族人口发病率较低，但汉族发生葡萄胎后的恶变率较高。这可能与饮食习惯不同相关，不同地区和民族对饮食中胡萝卜素的摄取有差异，从而影响葡萄胎的发生[7]。

2 葡萄胎恶变相关因素

葡萄胎是一种良性病变，但具有生长活跃和潜在恶变的特点。60%的妊娠滋养细胞肿瘤由葡萄胎妊娠发展而来，18.0%-29.0%的完全性葡萄胎会发生恶变,发展成为妊娠滋养细胞肿瘤，部分性葡萄胎达0.0-11.0%[8,9]，侵蚀性葡萄胎全部继发于葡萄胎妊娠。尽管目前可以对葡萄胎做到早诊断、早治疗，但对葡萄胎的预后无明显影响，仍有约15%的葡萄胎患者病情会发生恶变，进一步发展成为妊娠滋养细胞肿瘤[10]。研究葡萄胎恶变相关因素，可提高对葡萄胎的恶变预测的认识和预测能力，提高GTN的诊治率、改善预后，从而降低GTN的发病率、死亡率。

地域、民族、年龄、孕产次、流产史、服用口服避孕药等均为葡萄胎恶变的高危因素，除此之外，清宫前血清hCG的水平及子宫大小、卵巢黄素化囊肿也是影响葡萄胎恶变的重要因素。向阳等[11]认为发现以下三种情况之一时，葡萄胎恶变率升高至40-50%：①患者血清hCG＞105U/L；②子宫体积明显大于相应孕周；③并发卵巢黄素化囊肿且囊肿直径＞6cm。张力鹏研究表明，清宫前血清hCG值＜105U/L时，恶变率为3.1%；清宫前血清hCG值为105U/L-2×105U/L时，恶变率为3.2%；清宫前血清hCG值＞2×105U/L时，恶变率为19.2%，恶变率显著升高。该研究还证实，当清宫前子宫大小＞孕10周子宫大小时，葡萄胎患者发生妊娠滋养细胞肿瘤的风险增加。韦婵妍、黄琼华[12]也持相同观点，葡萄胎恶变因素包括年龄、妊娠次数、子宫大小及hCG水平是否下降。