重复经颅磁刺激治疗中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病所致认知障碍的疗效及其机制研究进展

张敏，薛群

认知障碍（cognitive impairment，CI）作为中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病（central nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）的常见并发症，其发生及进展较感觉、运动障碍更为隐匿，故易被忽视［1］，可严重影响患者的社会功能和学习能力。目前口服药物治疗无法延缓CI进程，如何改善CI成为临床治疗CNS-IIDDs亟须关注的重点。CNS-IIDDs是一类因免疫稳态受损，原发于脑、脊髓或视神经，以炎性细胞浸润和神经脱髓鞘为主要病理特征的疾病，包括视神经脊髓炎（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等，其中以NMOSD、MS最为常见。CNSIIDDs好发于中青年女性，临床症状复杂，较易累及视力及感觉、运动功能等，其中NMOSD、MS患者较易并发CI。有研究表明，57%～67%的NMOSD患者并发的CI与MS症状相似［2-3］，主要表现为信息处理速度减慢及执行功能、注意力、工作记忆能力损伤［4］。与NMOSD患者相比，MS患者视觉、记忆障碍发生率较高，注意力障碍发生率较低［5］。另有研究表明，MS、NMOSD患者早期CI与炎性脱髓鞘相关，晚期CI则与神经变性相关［1］。早期炎性脱髓鞘是由少突胶质细胞发生炎症损伤，进而发展为白质、灰质坏死性损伤所致［6］。研究表明，MS所致CI与白质脱髓鞘和/或皮质脊髓束轴突丢失关系密切［4］。CNS-IIDDs致CI普遍存在，其特点如下：（1）MS、MNOSD患者常伴有认知功能损伤，主要表现为信息处理速度减慢及执行功能、语言流畅性、注意力和记忆功能改变［4-5，7-8］。其中，MS患者视觉、记忆障碍发生率较高，MNOSD患者注意力损伤发生率较高［5］。（2）MS、MNOSD患者发生CI可能与炎症［6］、脑容量减少（brain volume loss，BVL）［9-14］、脑白质损伤［2，4，6］及灰质体积减小［3，6，15］、海马萎缩［2，15-16］、胼胝体减少［4］及代谢率减慢［17-22］、神经再生和轴突变性、神经血管解偶联［22］有关。（3）MS、MNOSD患者认知功能损伤与多个大脑网络变化有关，尤其是默认模式网络（default mode network，DMN）［3，23-24］和丘脑网络［25］。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种无创、安全性高的新型治疗手段，目前已被用于CNS-IIDDs如MS等疾病的评估和运动康复治疗，且已被证实可有效降低CI发生风险［26-27］。但国内尚缺乏针对rTMS对CNS-IIDDs所致CI作用机制的系统阐述。基于此，本文结合既往文献综述了rTMS治疗CNS-IIDDs所致CI的疗效及其作用机制，以期为临床治疗提供参考。

1 rTMS改善CNS-IIDDs所致CI的潜在神经通路

rTMS对包括正常健康人及CNS-IIDDs患者在内的不同群体的认知功能均具有明显的改善作用，且相关神经学专家已针对其对大脑区域及其功能的关联做了大量研究，但至今为止，尚缺乏rTMS治疗CI机制的神经通路研究。直接观察CNS-IIDDs患者发生CI时刺激区域如背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）及其相关的神经网络可能有助于理解rTMS改善认知功能的机制。

既往多项功能性神经影像学研究表明，CNS-IIDDs所致CI主要表现为执行功能［28-29］、信息处理速度［30］、工作记忆能力［31-32］、注意力［33-34］及语言流畅性［35-36］等异常，而这些功能均与大脑DLPFC的作用密切相关。DLPFC是rTMS增强认知功能的关键解剖区域之一。早期研究表明，左侧DLPFC在任务执行期间激活与任务难度相关［37］。目前已有大量研究肯定了rTMS对左侧DLPFC的安全性及认知增强作用。虽有部分研究发现对除DLPFC以外的其他区域应用rTMS也可改善患者认知功能，如rTMS刺激左侧初级运动皮质可改善相关记忆功能［38］，但大多数研究发现通过rTMS刺激左侧DLPFC可产生有效的认知增强作用。研究表明，在CNSIIDDs致认知受损所涉及的大脑区域中，以前额叶、丘脑等区域损伤为主［36］，而这些区域处于DMN、丘脑网络等大脑网络中，其中Papez回路［39］、丘脑-海马-前额叶回路［16］可有效连接前额叶与丘脑、海马、扣带回等区域的功能，而前额叶皮质［40］是rTMS中最常作用到的刺激位点。推测rTMS通过刺激前额叶皮质而诱导皮质下易化，增加神经突触可塑性，诱导长时程增强（long-term potentiation，LTP），从而对刺激局部及远隔皮质产生持续性的生理效应，并将该作用延伸至与干预靶点相连的环路脑区［41］，以重塑局部或整个神经功能网络，而相关神经功能网络连接增强可以部分抵消脑结构破坏导致的认知功能下降，进而达到改善认知功能的目的。

2 rTMS改善认知功能的方案及疗效

根据频率高低将rTMS频率＜1 Hz定义为低频（low frequency，LF）-rTMS，频率＞5 Hz定义为高频（high frequency，HF）-rTMS。LF-rTMS是通过去极化来诱导神经元抑制，可间接影响患者的情绪和行为［42］，但将其用于改善认知功能的研究相对较少；HF-rTMS可增强皮质兴奋性并维持1个月［43］，故常被用于改善认知功能。研究表明，rTMS治疗2～4周患者的认知功能才能改善［44］。但目前国内外对于rTMS改善CNS-IIDDs所致CI的参数设置、治疗时程和功效评定尚无明确方案，今后还需进一步研究rTMS对CI的影响，包括刺激部位、频率、强度及刺激的脉冲量、间隔时间和持续时间等。

结合既往研究发现，使用10 Hz rTMS在80%～110%［29，33，45-46］的运动强度阈值下刺激患者左侧 DLPFC，并进行至少1 000个刺激（间隔时间为26～28 s，总持续时间约为20 min，疗程为2～4周）后，患者的工作记忆能力［45］、言语记忆/注意力和执行功能［46］、选择性注意力［33］均有所改善。这些研究为今后的临床治疗提供了参考。此外，线圈的正确定位对于治疗效果也是至关重要的，与人工安放相比，使用Pascual-Leone方法（将线圈放置在距主要运动皮质热点5 cm处）或通过10-20 EEG系统定位左侧DLPFC可以达到更好的效果，同时，立体神经导航对诱导持久的认知功能改善也十分重要［29］。

值得注意的是，采用统一方法评估认知功能可能有助于提高研究结果的可靠性，近年临床主要采用神经心理学测试评估认知功能，不同的量表可有针对性地评估不同的认知内容，如简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表主要用于评定整体的认知功能，符号数字模式测验（Symbol Digit Modalitiestest，SDMT）主要用于评估视觉处理速度和工作记忆能力，步调听觉连续加法任务（Pace Auditory Sense Continuous Addition Task，PASAT）主要用于评价听觉加工速度、注意力和工作记忆能力，加州语言学习测试第二版主要用于测试奥迪历史记忆或语言情景记忆能力，改良的视觉空间记忆测验（Brief Visuospatial Memory Test Revised，BVMT-R）主要用于评价视觉或空间情景记忆能力，威斯康星卡片分类测验（Wsiconsin Card Sorting Test，WCST）主要用于评估高级执行功能。

3 rTMS治疗CNS-IIDDs所致CI的机制

3.1 神经突触可塑性 神经突触可塑性即大脑重组神经网络，使其具有连接性，从而改善大脑功能，而突触间的连接是通过神经元实现的，是可调节的，如LTP和长时程抑制（long-term depression，LTD）。HF-rTMS已被证实能诱导皮质下易化，且这种易化的持续时间超过刺激时间，这种长期效应被认为是由LTP介导的［47-48］。神经突触可塑性是脑功能连接性在休息状态〔静息状态功能连接性（resting-statefunctional connectivity，rs-FC）〕和执行任务期间发生改变的，其中rs-FC被认为是MS发生早期CI的代偿机制［38］，而rTMS可以增加这种功能连接性，HULST等［31］通过在MS患者DLPFC上使用HF-rTMS并测量其任务相关的大脑激活和任务相关的大脑连接性，结果发现，与健康对照者相比，MS患者表现出更高的任务相关的额叶激活，而与假刺激相比，rTMS患者右侧DLPFC与右侧尾状核和双侧或对侧扣带回之间的任务相关功能连接增加，揭示了rTMS在MS患者认知功能康复中的潜在作用。ESSLINGER等［49］使用5 Hz rTMS刺激健康受试者右侧DLPFC，通过功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）发现，健康受试者n-back试验期间工作记忆网络内的连接性明显增加，且在侧翼任务期间前扣带皮质中的激活减少，表明刺激部位下游前额叶连接网络的可塑性变化是行为效应的基础［50］。AHMED等［51］研究HF-rTMS对小鼠学习过程和海马神经元兴奋性的影响，结果显示，暴露的动物海马脑片记录到的LTP明显提高了突触效率，表明HF-rTMS可有效增加脑功能连接性，增强神经突触可塑性，从而改善认知功能。BVL、海马体积减小也是导致认知功能降低的重要原因。YANG等［52］对抑郁症患者进行为期两周的HF左侧DLPFC rTMS治疗（刺激频率为20 Hz，参数为25列，持续时间为2 s，训练间隔为28 s，1 000个脉冲/次，刺激强度设定为静息运动阈值的90%～100%），结果发现，左侧DLPFC海马体积增加且工作记忆能力明显改善。证实了rTMS可通过诱导神经突触可塑性而改善认知功能。

综上，rTMS可通过改变患者大脑神经突触可塑性而进一步改善其认知功能，但其确切的作用通路及机制仍有待进一步研究。

3.2 神经营养因子与神经再生 已有研究证实，多种神经营养因子及神经生长因子（nerve growth factor，NGF）能引起诸如MS等疾病的神经再生［53］。海马齿状回室管膜下区（hippocampal dentate gyrus and in the subventricular zone，SVZ）及颗粒细胞层（sub-granular zone，SGZ）是神经再生的主要部位，而神经再生又与神经营养因子的表达关系密切［54］，如脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、海马血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、NGF、转化生长因子α（transforming growth factor alpha，TGF-α）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）等［55-56］。

YILDIRIM等［57］研究指出，VEGF和BDNF作为促进中枢神经元增殖和分化的重要神经营养因子，均经PKA-CREB通路进行调控，在脑缺血大鼠认知功能的恢复中具有重要作用。BDNF广泛分布于海马、大脑皮质及周围神经系统中，是影响神经元生长、分化［58］和损伤因子修复及突触可塑性［59-60］的重要神经营养因子，成熟的BDNF通过与酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）结合而影响神经突触可塑性。已有多项研究证实了rTMS能有效提高大鼠海马中的BDNF水平，进而改善认知功能［51，61-63］。BLANC等［64］通过研究脑缺血大鼠证实BDNF可以促进神经干细胞的增殖和分化，进而影响认知功能。WANG等［63］通过使用5 Hz rTMS刺激成年大鼠前额叶皮质，发现大鼠血清BDNF水平及BDNF对TrkB的亲和力均明显增加。而AHMED等［51］在rTMS对小鼠学习过程和海马神经元兴奋性影响的研究中发现，HF-rTMS（15 Hz）刺激大鼠海马可有效升高BDNF水平，并且有促进神经元增殖和保护神经元的作用，这为中枢神经系统疾病患者的治疗提供了新的可能。VEGF是由外周血分泌并穿过血-脑脊液屏障，可促进内皮细胞形态改变和新血管生成，增加局部脑血流量和糖代谢水平［65］。ZHANG等［65］通过对VaD大鼠模型进行HF-rTMS（5 Hz）发现,大鼠体内VEGF、BDNF和N-甲基-d-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）水平升高，提示rTMS通过上调VEGF、BDNF和NMDAR表达而增强海马CA3-CA1突触LTP，改善大鼠的学习、记忆能力。

NGF与BDNF同属NGF家族，NGF主要由神经元和星形胶质细胞分泌，具有调节多种神经元反应的能力，包括通过促进离散神经元亚群的存活来增加传入突触的类型和数量［66］。生理情况下，NGF在海马和大脑皮质中含量较高。早在2010年NILSSON等［66］通过向海马注射外源性神经营养因子（NGF或BDNF）证实其可有效逆转转基因AD小鼠的空间记忆缺陷。有研究表明，使用HF-rTMS（＞5 Hz）可以上调正常大鼠的BDNF、NGF水平［67］。TAN等［68］研究发现，在健康鼠脑海马体背侧齿状回注射β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）后，LTP和空间记忆力严重受损，且BDNF、NGF和海马区NMDAR水平下降；而采用rTMS（1 Hz）治疗14 d后，BDNF和NGF水平均上升，NMDAR表达上调，LTP和空间记忆力改善。

综上，rTMS对脑内神经递质的影响可能是其调节脑功能的机制之一。

3.3 炎症因子 目前发现多种促炎症的酶类及炎症因子对rTMS治疗效果有调节作用。有研究发现，针对脑内注射6-羟基多巴胺制造的帕金森病（Parkinson' s disease，PD）模型，经0.5 Hz的LF磁刺激后即有促使纹状体释放多巴胺，改善黑质区细胞存活以及增加黑质区炎症递质的作用［52］。这提示rTMS可通过减少促炎因子〔如环氧化酶2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）〕而起到神经保护作用。MEDINA-FERNANDEZ等［69］研究发现，rTMS可引起神经元去极化和抑制神经炎症，这可能有助于促进大脑神经元恢复。TIAN等［70］使用1周15 Hz的rTMS治疗焦虑/抑郁患者，发现核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）的表达升高，而炎症因子〔如TNF-α、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、白介素（interleukin，IL）-1b和IL-6〕含量减少。Nrf2作为抗氧化反应基因和二期解毒酶的主要决定因素，因其缺失引起的慢性炎症已在PD、AD、缺血性脑卒中等中枢神经系统炎症相关疾病的研究中得到证实。同时，KENSLER等［71］研究发现，Nrf2也参与了中枢神经系统炎症性疾病的防御反应。

因此，rTMS可以抑制神经炎症，这可能也是其调节大脑认知功能的有效机制之一。

3.4 脑血流量及代谢水平 事实上，rTMS可以有效改善患者脑血流量及代谢水平，进而改善认知功能。DRESSLER等［72］早在30年前就使用fMRI证实了阈上rTMS可增加线圈下皮质的脑灌注。PAUS等［73］使用刺激参数为10 s的连续脉冲序列，以10 Hz的频率发送，强度为刺激器最大输出40%的HF- rTMS作用于猴眼，并使用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）测量脑血流指数，结果发现rTMS脉冲数与刺激部位脑血流指数呈正相关；DRESSLER等［72］通过单体素质子磁共振波谱测定代谢物比率的变化来测量区域性脑代谢的变化，并使用10 Hz rTMS刺激精神分裂症阴性症状如认知缺陷患者的左前额叶背外侧皮质，15次/3周、每次刺激1 000次，结果显示患者的认知缺陷得到明显改善。GAO等［74］发现，18F-FDG PET监测下使用频率20 Hz，5 s连续脉冲序列重复10次，100%静息运动阈值的HF-rTMS治疗前额叶皮质可增加大鼠缺血半球葡萄糖代谢水平、抑制细胞凋亡。而LF-rTMS则相反，其可通过抑制VEGF而降低局部脑血流量和葡糖糖代谢水平［75］。

由此认为，HF-rTMS可以提高大脑皮质的兴奋性、易化局部神经元的活动、提高神经元的效率、影响脑功能代谢，从而提高刺激部位神经生化代谢物质如葡萄糖代谢水平［74］；HF-rTMS可以增加脑部血流速度，改善脑部血液循环，为脑代谢提供充足的氧气和养分，进而促进认知功能恢复。

4 rTMS治疗CNS-IIDDs所致IC的安全性

rTMS的安全性是影响患者治疗依从性的关键，由于刺激线圈产生的磁场会引起较大的噪声，常见不良反应主要有一过性头痛、面部肌肉抽搐、听力障碍、耳鸣［76］等。头痛作为最常见的不良反应，发生率约为18.4%［76］；而癫痫是治疗过程中较严重的不良反应，发生率为0.11%～0.46%，且癫痫发作多与10～25 Hz的刺激和阈值强度以上的高强度刺激有关［77］。可见，rTMS在治疗CI方面出现的少数不良反应可能与刺激强度、频率等有关。

综上，rTMS辅助治疗CI的安全性较高，治疗过程中可能出现少数不良反应，但多轻微且易被患者接受。但对于有癫痫病史的患者则应谨慎使用HF-rTMS治疗。

5 小结

rTMS能够通过多种机制及作用于多个脑区、神经环路发挥不同的作用，是研究大脑神经传递和信息加工过程的重要工具。rTMS应用于CNS-IIDDs所致CI治疗尚处于初期研究阶段，国内外对此类研究少之又少，进一步明确rTMS对CNS-IIDDs所致CI的作用，将会为如NMOSD、MS等疾病相关CI的治疗提供参考依据。

作者贡献：张敏进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写及修订论文；薛群进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。