金龙胶囊在肝癌多学科治疗领域中的联合应用

北京建生药业有限公司（100039）左瑞敏 朱慧 李玉珍 李宏强

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1]。肝癌治疗领域越来越重视多学科协作（MDT）的模式，多种治疗方法、多个学科共存，特别是对疑难复杂病例的诊治，打破学科间存在的壁垒，促进学科间互相交流。MDT诊疗模式能改善患者预后，Sinn等[2]研究发现，接受MDT治疗患者的5年生存率明显高于未接受MDT治疗的患者（71.2% VS 49.4%）。临床上肝癌常见的治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗（分子靶向、系统化疗、免疫治疗、中医中药治疗）等[1]。

在肝癌治疗过程中，多种治疗方法均会引发一系列毒副反应，这些反应严重者会使患者生存质量下降，更甚者使患者中断治疗，从而影响患者的治疗效果。利用中药治疗疾病是中医用药的特色之一，金龙胶囊是常用的抗癌中药制剂，也是国内首例用于癌症的鲜动物药制剂，通过“扶正祛邪”来提高患者的免疫功能，从而提高肝癌治疗的效果和完成率，为抗复发防转移提供条件。

金龙胶囊由鲜守宫、鲜金钱白花蛇和鲜蕲蛇组成。方中鲜守宫味咸性寒，为君药，入血分透筋达络、破瘀解毒散结、通经活络而止痛，且能补肺益肾精血。鲜金钱白花蛇味咸性温，为臣药，具有搜风通络、破瘀散结、降痰解毒、活血止痛的作用，辅助君药可加强破瘀散结、解郁通络之功，同时能协同蕲蛇共同引药入肝经。鲜蕲蛇味甘咸性温，入肝经，为佐使药，其性善走蹿，内走脏腑，外切皮毛，具有搜风定痛、通经达络的作用，既可加强君药滋阴破瘀散结功效，又可加强臣药的通络解郁散结力量。全方配伍精当、药性平和，用二蛇之温制守宫之寒而不滞，用守宫之寒制二蛇之温而不燥，用于治疗肿瘤实证。

现将金龙胶囊在肝癌多学科治疗领域中的联合应用，综述如下。

1 金龙胶囊+肝癌多学科治疗

1.1 金龙胶囊+肝切除术 肝切除术是肝癌的最佳治疗方式，但是只有不足三分之一的患者能接受肝切除术[3]。大多数患者初诊时已是中晚期，丧失手术治疗的机会，可通过降期治疗，为手术切除提供二次机会。目前，中晚期肝癌的降期转化治疗是肝癌领域研究的热点。肝癌的降期治疗是多个学科的综合治疗，在肝癌治疗过程中多次行MDT讨论来决定是否适合转化、转化策略以及转化时机等问题。MDT模式可极大限度地发挥各学科的专长，加强学科协作，提高诊疗水平，对于肝癌患者的规范化、个体化治疗具有重要意义。但研究表明，肝切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%[1]。这也是肝癌手术切除无法攻破的痛点和难点。

谢斌等[4]将122例肝切除术后患者，随机分成肝切除术联合金龙胶囊治疗组和常规化疗组，观察血清中NK细胞和T细胞亚群的变化；检测血清中的MMP-9和AFP水平；术后1年内，每个月行B超检查1次，每3个月行增强CT 1次，观察肿瘤有无复发及临床疗效并对生活质量进行评分。结果发现，肝切除术联合金龙胶囊治疗组CD4+/CD8+和NK细胞水平均高于化疗组；治疗组MMP-9水平明显低于化疗组；治疗组术后半年影像学检查肿瘤复发率为37.7%，明显低于化疗组（P＜0.05）。治疗组平均生存期、中位生存期较化疗组明显延长（P＜0.05）；生活质量评分治疗组明显优于化疗组（P＜0.05）。研究表明，肝癌切除术后联合金龙胶囊治疗能明显降低MMP-9的水平，有效抑制残肝术后肝内转移的发生；有利于患者术后免疫功能的及时恢复；同时可提高临床疗效及患者术后生活质量及生存期，对于肝细胞肝癌的预后具有重要的临床价值。

1.2 金龙胶囊+局部治疗 近年来应用广泛的局部消融治疗，具有创伤小、对肝功能影响少、疗效确切等特点，使一些不适合手术切除的肝癌病人亦可获得根治机会。主要包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、无水乙醇注射治疗（PEI）、冷冻治疗、高强度超声聚焦消融（HIFU）、激光消融、不可逆电穿孔（IRE）等。

1.2.1 金龙胶囊+射频消融 射频消融术后患者存在恶心、呕吐、发热、肿瘤分解综合征等不良反应，严重影响生活质量。樊喜文等[5]将64例原发性肝癌患者行射频消融术，术后第一日，实验组开始口服金龙胶囊，对照组不服用，其余治疗措施相同。结果发现，术后第5日及术后1月，对照组红细胞下降明显（P＜0.05）；术后第5日，实验组谷丙转氨酶、白蛋白、钾、钠与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术后1个月，对照组白蛋白下降明显（P＜0.05）；实验组患者术后5日及术后1月的食欲和疲乏生活质量评分情况均优于对照组（P＜0.05）。研究表明，金龙胶囊能减少患者射频消融术对肝脏的损伤，减少不良反应的发生，提高射频消融术后近期生活质量。刘溪涛等[6]将76例原发性肝癌患者共分为两组，观察组经射频消融术治疗后另加金龙胶囊，结果发现，观察组有效率为53.84%，对照组有效率为42.86%，两者比较有显著性差异（P＜0.05），加服金龙胶囊的治疗组患者临床疗效有明显的提高，生存期也有明显的延长，生活质量也得到了显著提高。研究表明，金龙胶囊具有稳定瘤体，抑制肿瘤发展，提高生存质量，改善症状，增强患者免疫力，减轻射频消融术后的肝脏损伤等作用，是射频消融技术的有益补充。

1.2.2 金龙胶囊+微波消融 微波消融术后，肝癌组织坏死释放的肿瘤抗原可诱导抗肿瘤特异性T淋巴细胞免疫反应。卢致洋等[7]观察金龙胶囊对经微波消融（MWA）治疗后肝原发恶性肿瘤患者的免疫调节作用。将符合入选标准的原发性肝癌患者60例，随机分为观察组和对照组，观察组在微波消融治疗后联合运用金龙胶囊进行综合治疗；对照组仅行微波消融治疗。结果发现，观察组与对照组在微波治疗术后1周、4周时，复查免疫指标（CD系列），二者各项免疫指标均有变化，但观察组变化（升高或降低）明显（P＜0.05）；8周时，观察组微波消融治疗后外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值、与4周时比较无显著变化；对照组微波消融治疗后外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值较4周时均有降低，两者比较，P＜0.05。研究表明，金龙胶囊对原发性肝癌患者微波消融治疗后，细胞免疫功能有很好的稳定调节作用，提高患者生存率。

1.3 金龙胶囊+TACE TACE是目前临床公认的治疗肝癌的有效方法，但其中门静脉参与了部分肿瘤供血活动，且在肿瘤供血动脉栓塞后发生代偿性增加，影响治疗效果，在单纯采用该TACE治疗后，只有20%～50%的肿瘤组织完全坏死，治疗效果具有局限性。关于进一步提高治疗效果、减轻肝功能损伤，仍然是医学界急需面对并解决的问题。据研究资料证明，给予无法实施根治性手术切除的中晚期肝癌患者，采用中西医结合以及其他积极治疗方式，能够降低肝癌细胞侵袭性，尽可能降低术中以及术后复发与转移。

1.3.1 疗效观察 范隼等[8]探讨TACE联合金龙胶囊治疗原发性肝癌的临床效果，将98例原发性肝癌患者，随机分为观察组与对照组，各49例。对照组采用TACE治疗，观察组在对照组基础上联合金龙胶囊治疗。比较两组患者近期治疗效果及治疗后各项生活质量评分。结果发现，观察组患者临床受益率为77.55%，显著高于对照组的51.02%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组躯体功能、情感角色、心理健康、社会功能、一般健康状况评分均显著高于对照组（P＜0.05）。研究表明，采用TACE联合金龙胶囊治疗原发性肝癌，可明显改善患者临床病症，提高临床疗效和患者的生活质量。

1.3.2 免疫指标观察 郑操等[9]研究金龙胶囊与介入治疗原发性肝癌的疗效及对T淋巴细胞亚群、肿瘤免疫因子的影响。结果显示，治疗后，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较对照组显著上升，CD8+水平较对照组显著降低；治疗组SIL-2R、TSGF水平显著低于对照组，表明金龙胶囊与介入治疗能有效改善原发性肝癌患者T淋巴细胞水平及免疫因子水平；治疗组死亡率（10.00%）显著低于对照组（35.71%），治疗组平均生存时间长于对照组（P＜0.05）。研究表明，原发性肝癌经金龙胶囊与介入治疗后能取得显著的治疗效果，还有利于保护患者细胞免疫功能，减少药物不良反应，降低患者死亡率，在原发性肝癌患者介入治疗中具有重要价值。此外，苑天文等[10]的研究表明，金龙胶囊对肝癌等多种肿瘤具有提高生活质量和延长生命的作用，进而有效降低其死亡率。此外，加服金龙胶囊对介入治疗后引起的白细胞下降有明显改善作用。

1.3.3 抗病毒研究 HBsAg+肝细胞患者在进行TACE治疗后可能会产生乙肝病毒再激活[11]，而引发再激活的主要危险因素为HBeAg+以及HBV-DNA，患者进行TACE手术后会对其免疫功能产生影响，进而对病毒复制以及免疫功能平衡进行破坏，金龙胶囊可将患者术后免疫功能提升，并且此药物具有良好的增效减毒作用，能减少化疗药物血液毒性作用，促使患者临床症状得到改善。采用金龙胶囊对肝癌TACE术后患者进行治疗，能有效强化患者机体免疫能力，减少乙肝病毒再激活率以及患者术后不良反应的发生，促使患者术后生存质量得到提高，从而延长生存期。张晓前等[12]观察151例肝癌患者，其中74例进行了TACE+金龙胶囊的治疗，研究发现，金龙胶囊组的中位生存期为18.5个月，单纯TACE组的中位生存期为11.7个月，差异具有统计学意义。研究表明，金龙胶囊能有效地改善患者症状，增强患者体质，提高患者远期生存率。

1.3.4 抑制肿瘤血管生成 有学者研究表明，TACE治疗肿瘤血管后，缺血或缺氧的肿瘤组织刺激血管内皮生长因子活化，进而促进新生血管形成，会导致肿瘤复发、转移。北京鲜动物药研制中心李建生开展了现代鲜药金龙胶囊对鸡胚尿囊膜（CAM）血管生成的抑制作用研究[13]。结果表明，在一定剂量范围内，金龙胶囊能够抑制CAM新生血管网络的形成，金龙胶囊具有抗血管生成的作用。可见金龙胶囊联合TACE能抑制肿瘤血管生成，从而达到有效降低肿瘤复发转移的作用，患者亦可耐受TACE术后不良反应的发生。

1.4 金龙胶囊+放射治疗 放射治疗经历了局部放疗、全肝放疗、全肝移动条照射等探索治疗过程。随着放射物理学和生物学的进展，三维适形放射治疗已成为原发性肝癌根治性或姑息性治疗的重要方法。郝仙娣[14]研究显示，金龙胶囊对放疗增效的药理机制可能与下列因素有关：①经激光共聚焦扫描，显微镜图像系统分析，表明金龙胶囊对肿瘤细胞有直接破坏杀伤作用。②金龙胶囊具有抑瘤作用，其对小鼠肉瘤S180、肝癌H22、大鼠W256肉瘤的抑瘤率分别为36.8%、44.9%、39.1%。

汪宏斌等[15]探讨金龙胶囊联合三维适形放疗治疗原发性肝癌的疗效和不良反应。将85例不能手术的原发性肝癌分成三维适形放疗联合金龙胶囊治疗组（研究组）和单纯三维适形放疗组（对照组）。结果显示，研究组客观有效率74.4%明显高于对照组的47.6%（P=0.011）；研究组疾病控制率97.7%高于对照组的83.3%（P=0.030）；研究组1年、3年总生存率74.4%和34.9%高于对照组的66.7%和16.7%（P=0.046）；研究组1年、3年无进展生存率74.4%和27.9%明显高于对照组的61.9%和9.5%（P=0.034）。此研究与肖震宇等[16]研究结果相似。研究表明，三维适形放疗联合金龙胶囊治疗原发性肝癌优于单纯适形放疗，可提高近期疗效与临床受益率，改善生存质量，且不增加放射治疗的毒性反应，不良反应可以耐受。

尹立杰等[17]研究证实，金龙胶囊联合全身伽玛刀组的有效率为79.2%，单纯伽玛刀组的有效率为54.2%，两组疗效具有显著性差异（P＜0.05）。说明金龙胶囊可增强原发性肝癌的放疗疗效。研究表明，全身伽玛刀与金龙胶囊联合治疗肝癌可提高临床受益反应率，改善中晚期肝癌患者的生活质量，对血象、肝功能、消化道反应等方面的监测结果表明：金龙胶囊与全身伽玛刀联合应用不增加放射治疗的毒性反应，两者联合治疗安全可靠。

1.5 金龙胶囊+全身治疗（分子靶向、系统化疗、免疫治疗、中医中药） 由于原发性肝癌患者的生存期通常较短，疼痛剧烈，因此尽快缓解疼痛、提高生存质量，是治疗的关键。化学疗法，简称化疗，是一种侵略性的疗法，可以破坏癌细胞。在大多数情况下，化疗可以作为门诊治疗，有效治疗肝癌，但许多人在治疗期间会出现不良反应，包括呕吐、食欲下降和发冷。化疗也会增加感染风险。多数肝癌患者会产生耐药，导致癌细胞对化疗不敏感。

索拉非尼、仑伐替尼已被批准作为肝癌患者的靶向治疗药物[1]。然而，靶向治疗可能具有更为显著的不良反应。索拉非尼是晚期肝癌一线治疗的抗血管生成靶向药物，与安慰剂组相比，总生存期延长2.8个月（10.7个月vs 7.9个月），但一些严重不良反应，如胃肠道事件、疲劳和肝功能障碍常常导致治疗中断。迫切需要建立新的治疗方法。近年来，免疫疗法正在成为肝癌领域治疗的热点。目前关于免疫抑制剂的研究十分火热。免疫+靶向药物、免疫+化疗、免疫+手术/介入/局部消融等多种联合治疗的策略正如火如荼地开展研究。金龙胶囊是一类中成药，具有破淤散结、解郁通络作用，减少肿瘤血管生成，抑制癌瘤转移与复发，提高机体免疫力，改善临床症状等作用。中药+免疫抑制剂/靶向药物/化疗药的中西医联合应用，在降低其不良反应，增加药物敏感度，提高患者耐受等方面也得到证实。

1.5.1 金龙胶囊+分子靶向药物治疗 谢雨林等[18]分析甲磺酸阿帕替尼联合金龙胶囊治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效及安全性。将30例中晚期原发性肝癌患者按随机数字表法分为观察组、对照组，每组15例。观察组采用阿帕替尼联合金龙胶囊治疗，对照组采用阿帕替尼治疗随访观察。结果显示，观察组AFP、影像学测量肿瘤变化、腹水均较对照组改善，近期生活质量及不良反应发生较对照组好（P＜0.05）。观察组缓解率以及生存周期均得到延长（P＜0.05）。研究表明，阿帕替尼联合金龙胶囊治疗中晚期肝癌患者，中西医综合治疗方法能够提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活质量及肝功能，随访发现肿瘤大小在缩小或维持不变，腹水情况缓解，甲胎蛋白表达水平减少，胃肠道不良反应，疲劳和肝功能障碍副作用较少。阿帕替尼联合金龙胶囊的中西医综合治疗方法能够提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活质量及肝功能，减少不良反应的发生。

1.5.2 金龙胶囊+全身化疗 化疗的不良反应使患者的免疫功能受到不同程度的影响，机体的正常免疫受到损害，如果免疫功能持续下降，可促进肿瘤的复发和转移。因此寻找一种既能增强化疗疗效同时又能提高宿主机体免疫功能的药物是目前肿瘤学研究的重要课题之一。在临床治疗中，使用不良反应轻微的中药治疗和免疫治疗配合化疗应为首选。金龙胶囊可扶正培土、活血化瘀、软坚散结、解毒消肿直接作用于细胞的核酸，影响细胞的代谢，损伤DNA，促进细胞凋亡的发生；能减轻化疗不良反应，保护骨髓，提高化疗疗效；同时增强T细胞和B细胞的增殖能力，对人体有免疫调节作用，并可通过刺激机体免疫系统而抑制肿瘤的生长。贾立群[19]等观察到金龙胶囊使Th细胞上调，Ts细胞下调，具有双向调节作用。金龙胶囊能够作为联合化疗用药，减少联合化疗的不良反应，如：减少对胃肠道反应、抑制体内白细胞减少、血小板的数量下降等，逆转化疗药耐用性，从而达到减毒增效的作用。

1.5.2.1 减毒增效 张锡泉[20]探讨金龙胶囊联合化疗治疗原发性肝癌肺转移的疗效、血液毒性和对体力状况、血AFP以及免疫功能影响。将27例结原发性肝癌肺转移患者被分为治疗组和对照组，治疗组行吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX方案）化疗同时口服金龙胶囊；对照组单纯GEMOX方案化疗。结果显示，金龙胶囊联合GEMOX方案治疗的有效率为62.3%，近期临床受益率92.9%明显优于对照组的77.0%；治疗组血AFP下降比率85.7%明显高于对照组的77.0%。治疗组白细胞3～4度下降发生率21.4%明显低于对照组的38.5%，两组间差异有统计学意义。生活质量提高率71.4%与对照组的41.2%相比，差异有统计学意义，患者的生存质量明显改善。研究表明，采用金龙胶囊联合化疗具有增效减毒的作用，对化疗药物所致的骨髓抑制尤其是粒系抑制具有明显的保护作用，可以减少或避免白细胞下降引起的感染、疲乏等症状。金龙胶囊与化疗有较好的协同作用，能明显改善患者的生活质量，减轻症状，增强体质，抑制肿瘤的发展。化疗本身具有抑制机体免疫功能的作用，联合应用金龙胶囊后对机体的细胞免疫有一定保护作用。因此，对那些免疫功能低下的晚期患者，化疗期间加用金龙胶囊，可改善机体免疫状况，提高患者的免疫力，从而提高化疗缓解率。

1.5.2.2 逆转耐药 王小毛等[21]探讨金龙胶囊在耐紫杉醇及卡铂卵巢癌H08910细胞的逆转作用及对H08910的致敏活性。通过测定两种耐药细胞（卵巢癌 H08910/Paclitaxel、卵巢癌 H08910/Carboplatin）及相应亲本卵巢癌H08910细胞的IC50，并将其与化疗药物组合的无毒浓度的金龙胶囊联用，以XR9576（XR9576为P-gp抑制剂）为阳性对照药，评估不同浓度（80、160、320μg/ml）的金龙胶囊对耐紫杉醇的卵巢癌细胞、耐卡铂的卵巢癌细胞及交叉耐药的HO8910细胞的逆转活性及增敏作用。研究结果表明，金龙胶囊对联合化疗的耐药细胞具有耐药逆转的作用，并且对化疗药物具有一定的增敏作用。与药物和功能限制具有单个靶标的化疗药物相比，中国传统药物具有一定的优势，这主要是由于：①复杂的中药成分，可以组合多个靶目标的效果；②能够使心血管系统和免疫系统在化疗过程中发生更少的不良反应；③有效成分具有抗癌作用。金龙胶囊能够通过联合化疗药物增强机体对肿瘤的自身免疫力，通过其增加T细胞、NK巨噬细胞、Lak细胞、巨噬细胞等多种抗肿瘤杀伤细胞的数量或功能，增强与抗恶性肿瘤药物相关的细胞因子活性而有效地达到对抗恶性肿瘤的联合化疗作用。

2 总结与讨论

由于我国大多数肝细胞癌伴有乙肝、不同程度的肝硬化，以及免疫功能低下等情况，在肝癌治疗的整个过程中，需要注意肝功能的保护，同时进行必要的抗病毒、抗炎、护肝和免疫治疗。李立新[22]实验证实，金龙胶囊对MHCC97H肝癌细胞的黏附、运动、侵袭能力均有明显的抑制作用，从而阻抑肿瘤细胞的转移。鲍世铨认为[23]，金龙胶囊能够抑制肝癌细胞的增殖，增强机体的体液及细胞免疫功能。金龙胶囊由现代低温冷冻生化分离提取工艺制备，提取了所用原料的全部有效成分，保持了各有效成分的最大生物活性以及它们之间的最佳天然配比，具有高含量、高活性的特点。全方由鲜守宫、鲜金钱白花蛇和鲜蕲蛇三味鲜动物药，配伍精当，药力峻猛，可在肝癌多学科治疗领域中的联合应用。

综上所述，肝癌MDT治疗模式的目的是延长患者的“质量”生存，更多地关注患者“生存”质量，这与中医“整体观”的思想观念不谋而合。中医药治疗肝癌强调整体调节，可以达到改善症状、增加疗效、减轻毒副反应、控制转移、防止复发的效果。中医药全程参与肝癌的治疗，可充分发挥自身优势，提升患者生存质量。目前肝癌的中西医结合MDT模式还处在探索和完善阶段，任务较重，需要在临床运行中不断地发现问题和解决问题，逐渐形成一套业内专家广泛认可、临床疗效确切、操作性强的原发性肝癌中西医结合诊疗方案，建立中西医联合治疗规范，促进肝癌多学科治疗的发展。