食管癌再程放疗疗效观察

王卫华，潘雪峰，张建国，郑国宝

食管癌是我国常见的消化道肿瘤， 2018年新发病例高达25.8万，死亡19.3万。在男性肿瘤患者中发病率位居第四位，肿瘤致死率中居第四位。吸烟、营养和微量元素缺乏等都是食管癌的危险因素[1]。目前，同期放化疗后5 a生存率<26%[2]，确诊后中位生存时间不足3 a[3]。治疗失败的原因主要是肿瘤局部未控及原位复发。食管癌放疗后复发常出现在治疗后2 a内，以局部复发为主[4]，复发后患者往往合并营养不良，伴放疗后局部组织纤维化，影响挽救性手术及放化疗疗效。姑息治疗往往疗效欠佳，预后差，中位生存时间约为4～6个月，1 a生存率<5%[5]。本研究回顾性分析了67例食管癌放疗后复发的患者，探讨再程放疗对生存的影响，明确再程放疗相关不良反应及其严重程度，为复发食管癌的治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 入组标准①初治行食管肿瘤放射治疗，接受过首程放疗总剂量50～70 Gy，初治疗效评价为完全缓解(经钡餐及胃镜复查食管肿瘤病灶完全消失)；②治疗后经胃镜证实肿瘤复发，患者拒绝行挽救性手术。排除标准：具备放化疗禁忌者(KPS评分<70分或有重要器官功能障碍)。

1.2 临床资料2010年1月至2017年12月我院肿瘤科收治的根治性放疗后食管癌复发患者共计67例，其中观察组(再程放射治疗)40例，对照组(姑息治疗)27例。

1.2.1 复发特征观察组40例患者中，男性22例，女性18例；年龄42～87岁，中位年龄69岁；复发距初诊/治(放化疗)时间为6～132个月，中位复发时间14.5个月，1 a内复发率40.0%(16/40)，2 a内复发率65.0%(26/40)；原位复发33例，肿瘤边缘复发7例；合并淋巴结转移2例。肿瘤长度：≥5 cm者18例；<5 cm者22例；食管鳞癌39例，间质瘤1例；无淋巴结转移者38例，其中2例患者肿瘤复发合并纵膈淋巴结转移。对照组27例患者中，男性15例，女性12例，年龄47～85岁，中位年龄63岁；肿瘤复发距初诊/治(放化疗)时间为8～97个月，中位复发时间11个月，1 a内复发率51.9%(14/27)，2 a内复发率70.4%(19/27)；原位复发24例，肿瘤边缘复发3例；肿瘤长度：≥5 cm者18例；<5 cm者9例。

1.3 方法观察组40例患者行再程放疗/放化疗，同步放化疗组11例，单纯放疗组29例，放射治疗采用6MV-X外照射，胃镜检查及食管钡餐检查确定食管病灶长度，照射野包括食管肿瘤上下各外放3～5 cm，每次1.8～2.0 Gy，每日1次，1周5次，放疗剂量：36～66 Gy(40例患者中接受再程放疗剂量：11例<50 Gy，29例≥50 Gy)，95%PTV的中位剂量60 Gy(每次1.8～2.0 Gy)，不予淋巴引流区预防性照射。危及器官评价：脊髓(参考nieder标准[6]：第一次脊髓剂量<50 Gy，第二次放疗间隔>6个月，且第一次放射治疗后无明显并发症情况下，两次放疗的脊髓剂量总和<136 Gy，第二次放疗剂量多采用≤20～30 Gy)；肺：限制双肺V20≤20%～25%。同步化疗采用单药紫杉醇/氟尿嘧啶/顺铂方案。对照组27例患者临床诊断食管肿瘤复发后未行放化疗及手术治疗，予经鼻营养管置入、胃造瘘、支架置入或营养支持、抗感染等保守治疗。

1.4 随访和观察指标随访至2018年6月30日，随访时间1～38个月。观察指标包括复发后生存时间(after-recurrence survival,ARS)、再程放疗不良反应及死亡原因。生存时间：从确诊肿瘤局部复发至死亡的时间；ARS：从再程放疗第一天开始计算，终止日期为死亡时间或失访事件发生。

1.5 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存时间的比较采用Log rank检验。

2 结果

2.1 再程放疗疗效及生存时间观察组CR 10.0%(4/40)；PR 62.5%(25/40)；SD 15.0%(6/40)；PD 12.5%(5/40)。梗阻症状治疗有效率72.5%(29/40)。总体中位OS 28个月，1、2、3、5 a生存率分别是95%、61.1%、38.7%和14.9%；复发后中位生存时间(ARS)8个月，复发后0.5、1、1.5 a生存率分别为57.5%、36.3%和12.1%；对照组复发后中位生存时间(ARS)5个月；复发后0.5、1、1.5 a生存率分别为43.3%、8.7%和0%。

2.2 毒副反应及死亡原因

2.2.1 毒副反应观察组：Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制45.0%(18/40)，Ⅲ度骨髓抑制5.0%(2/40)，Ⅳ度骨髓抑制2.5%(1/40)。Ⅰ、Ⅱ级放射性食管炎35.0%(14/40)，Ⅰ、Ⅱ级放射性肺炎15.0%(6/40)，Ⅲ级放射性肺炎2.5%(1/40)，无Ⅳ级放射性肺炎发生。食管穿孔6例，其中1例为单次治疗剂量1.8 Gy，5例为单次治疗剂量2 Gy(1例接受照射剂量50 Gy，4例接受照射剂量60 Gy)。放疗后食管狭窄15.0%(6/40)，未观察到放射性脊髓炎的发生。对照组：无Ⅱ度及以上白细胞减少，11例患者发生食管穿孔，食管肿瘤相关出血7例。

2.2.2 死亡原因观察组：肺部感染合并呼吸衰竭37.5%(15/40)，消化道大出血30.0%(12/40)，无法进食导致恶病质17.5%(7/40)，再次复发5.0%(2/40)；对照组：肺部感染合并呼吸功能衰竭51.9%(14/27)，消化道大出血22.2%(6/27)，恶病质衰竭18.5%(5/27)。

2.3 预后影响因素及生存分析影响治疗组预后的单因素分析：复发间隔时间、复发后治疗方式(放疗/放化疗)、放射治疗剂量、复发肿瘤部位。结果证实：放射治疗剂量≥50 Gy对比<50 Gy患者预后好(P<0.05)；复发间隔时间大于2 a的患者预后好(P<0.05)。其他因素与患者复发后生存状况未见明显相关性(P>0.05)(见表1)，放射治疗对比姑息治疗可延长生存期(P<0.05)。生存曲线见图1。

表1 影响复发食管肿瘤再程放射治疗预后因素分析(n=40)

图1 食管癌再程放疗后的复发后生存曲线

3 讨论

食管癌治疗后残存的肿瘤细胞成为肿瘤复发的根源，以局部复发或局部未控较常见。食管癌复发后患者往往体力欠佳，营养状态差，影响再程放射治疗疗效。再程放射治疗目的主要是缓解进食梗阻症状，提高生活质量。

本研究对40例食管肿瘤放疗后复发患者予以再程放射治疗，治疗期间进行营养评估，并根据病情辅以肠内高营养治疗，治疗计划制定时严格控制脊髓及双肺的受量。行再程放疗患者复发后中位生存时间较姑息治疗明显延长，分别为8个月和5个月。

国内外对于食管肿瘤再程放疗已有多家报道，但复发后生存结果存在差异。贾丽等[7]对32例食管癌放疗后复发再程放疗的患者进行研究，结果显示，27例(84.4%)放疗剂量≥50 Gy的患者，1、2、3 a生存率分别为53.3%、28.6%和14.3%。许亚萍等[8]对196例食管癌根治性治疗后复发行再程放疗患者分析结果显示：全组患者的中位生存时间为8.0个月，1、2、3 a生存率分别为29.8%、5.9%和4.0%。周志国等[9]对55例复发食管癌再程放疗研究结果显示：复发后6、12个月生存率分别为42%、16%，复发后中位生存时间为8个月。李超等[10]研究显示，再程放疗食管癌患者1 a生存率为60%，与沈文斌等[11]报道的复发放疗后患者1 a生存率类似。本研究再程放疗后的1 a生存率为36.3%。综合多家中心研究结果，影响复发后生存的独立预后因素可能有：复发时PS评分、肿瘤首程治疗至复发间隔时间、初治及复发后治疗方案。再程放疗中放射性食管炎及骨髓抑制为较常见不良反应，食管肿瘤局部未控合并肺部感染及消化道出血为主要死亡原因，临床工作中应加以重视。

关于再程放疗剂量，目前多家中心仍推荐50～60 Gy，本研究观察结果与此相符合，在接受食管癌再程放疗的患者中，≥50 Gy生存获益较明显。在再程放射治疗中，食管瘘为发生率最高的严重不良反应，总体发生率15%。从临床数据上看，采用每次1.8 Gy的放射治疗剂量，食管肿瘤穿孔风险稍低，为14%(1/7)。但可能因病例数分布不平衡(33例患者给予每次2 Gy)，差异无统计学意义，单次最佳治疗剂量值得进一步探索研究。对比姑息治疗，再程放射治疗未增加食管瘘及出血的发生风险。

再程治疗疗效明显劣于首程治疗，可能与患者营养状态差、贫血、肿瘤放疗后组织炎症坏死、水肿及纤维化导致放疗敏感性降低，以及复发间隔时间短，因考虑正常组织耐受剂量导致放疗剂量偏低有关。靶向及免疫治疗现阶段在复发食管癌中未见临床大量应用，但KEYNOTE-181研究结果提示复发食管癌应用Keytruda免疫治疗较化疗可延长复发后生存时间，分别为10.3个月和6.7个月，但靶向及免疫治疗联合放射治疗是否获益，有待更多数据支持。

放疗后复发食管癌目前主要治疗手段包括挽救性手术、放化疗及支架置入等姑息治疗，治疗手段有限，预后欠佳，能够接受手术治疗且R0切除的比例较低[12]。再程放射治疗具备减轻梗阻症状，延长复发后生存时间的作用，副反应可接受[13]，最佳放射治疗剂量仍需大量临床试验进一步证实。