低深度全基因组测序诊断Pallister -Killian综合征一例

徐亚红 陈智 林晓澜 田芸

【中图分类号】R4  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）14--01

病例：患儿男，1岁，第二胎，孕38周+6天，因“羊水过多”行剖腹产，出生体重3.3kg，出生身长49cm，出生后因“新生儿湿肺、血小板减少性紫癜、凝血功能障碍、新生儿代谢性酸中毒、新生儿高胆红素血症、动脉导管未闭、房水平左向右分流、新生儿贫血、双侧睾丸下降不全、脐疝”在新生儿科住院治疗13天。出生后行心脏超声检查提示“房间隔缺损”大小约3mm，9月龄复查心脏超声未见异常。出生后听力筛查未通过，4月龄完善脑干听觉诱发电位检查双耳均有异常，5月龄时复查脑干听觉诱发电位提示右耳仍有异常。此次因“发热、咳嗽11天”至我院就诊。父母非近亲婚配，患儿出生时父亲39岁，母亲37岁，其母3年前于我院诊断“甲状腺功能减退”，口服优甲乐（现1片/天）治疗至今，父亲既往有“高血压”病史，规律口服降压药至今，哥哥现10岁，生长发育正常，成绩中等，其母描述有“多动”情况。家族中无类似患者。

体查：体重10.5kg，身高74.5cm，头围45cm，营养良好，体型正常，特殊面容，表情无异常，扁颅，前额突出，眼距增宽，眼裂不对称（左侧眼裂稍小），塌鼻梁，耳位低，短颈，皮肤色泽正常，皮肤稍粗糙，双手指纹及掌纹无明显异常，心肺肾脾未见异常，可见脐疝，大小约1.5cm*1.5cm*0.5cm，触及柔软、可回纳，四肢肌力低，肌力Ⅳ级，四肢肌张力偏低。膝腱反射弱，跟腱反射减弱，左侧巴氏征阳性。无阴茎短小，无隐睾。运动及智力发育明显迟缓，抬头不稳，不能独坐，不会爬，现能表达无意识单字（如：饿、喝），不会有意识的叫爸爸、妈妈。

实验室检查：生后4天查外周血G显带核型分析示：G显带，核型为46，XY。生后134天查低深度全基因组测序报告结果示：seq[GRCh37]（1-22）×1/dup（12）（p13.33p11.1），结果说明：该样本分析结果显示为46，XY/46，XY，dup（12）（p13.33p11.1）嵌合型，其中前约占55%，12p13.33-12p11.1存在34.45MB重复（chr12：g.210001_34660001dup），嵌合比例约为45%，提示可能为Pallister -Killian 综合征患者。

讨论：Pallister -Killian 综合征（Pallister –Killian syndrome，PKS，OMIM 601803）是一种12号染色体短臂四体嵌合导致的罕见染色体病，故也称为等臂12p综合征或12p四体综合征，这些异常细胞由4个12号短臂染色体组成，而不是正常存在的2个染色体。PKS的临床表现较复杂，可累及全身各个系统及器官，其主要表型特征包括颅面畸形、色素不全性皮肤异常、先天性心脏缺损、膈疝、小细胞瘤、智力障碍和癫痫等[1]。1977年，Pallister等[2]在成人中首次描述了这种病。虽然发病率尚不清楚，但医学文献中已经报道了100多例PKS，随着产妇年龄的增加，PKS的发病率也随之增加[1]。

组织特异性是是PKS最主要的细胞遗传学特征，异常核型常存在于皮肤成纤维细胞中，而外周血淋巴细胞呈低比例嵌合或缺失，嵌合比例随年龄增加逐渐下降[3]，并且在体外培养过程中异常核型会随传代丢失[4]，造成脐血或外周血淋巴细胞染色体核型分析敏感性很低。通过外周血培养，淋巴细胞染色体核型分析，该综合征的检出率介于0～l%;皮肤成纤维细胞染色体核型分析，检出率为50～l00%。口腔黏膜脱落细胞和皮肤成纤维细胞均由外胚层细胞分化而来，对PKS具有相似的检出率，而前者具有取材方便、无创伤的优点[5]。PKS症状典型但外周血检测未见异常时可考虑行口腔脱落细胞或皮肤成纤维细胞检测[6]。基因芯片技术可以不经过细胞培养）直接提取DNA进行检测，较大程度上提高了利用脐血或外周血进行PKS诊断的敏感性，但对一些低比例嵌合（<10%）仍可能漏检[7]。

本例患者存在扁颅、前额突出、眼距增宽、塌鼻梁、耳位、短颈及四肢肌张力低，精神发育迟缓，出生4天后行外周血G显带核型结果未见异常，未引起重视，生后134天因运动及智力发育明显迟缓就诊，进一步行低深度全基因组测序提示12p13.33-12p11.1存在34.45MB重复，嵌合比例约为45%，应高度怀疑PKS综合征，可考虑进一步行口腔脱落细胞或皮肤成纤维细胞检测明确诊断，临床医生的鉴别诊断对标本选择及PKS诊断具有重要作用[8]。

参考文献：

[1] Izumi K，Krantz ID. Pallister-Killian syndrome[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet，2014，166C（4）：406-413. DOI：10.1002/ajmg.c.31423.

[2] Pallister PD，Meisner LF，Elejalde BR，et al. The pallister mosaic syndrome[J]. Birth Defects Orig Artic Ser，1977，13（3B）：103-110.

[3] LK C， Kaur M， Izumi K，et al. Utility of SNP arrays in detecting，quantifying，and determining meiotic origin of tetrasomy 12p in blood from individuals with Pallister -Killian syndrome[J]. Am J Med Genet A， 2012， 158A（12）：3045-53.DOI：10.1002/ajmg.a.35726.

[4] Schubert R， Viersbach R， Eggermann T，et al. Report of two new cases of Pallister -Killian syndrome confirned by FISH：tissue-specific mosaicism and loss of i（12p） by in vitro selection） [J]. Am J Med Genet A， 1997， 72（1）：106-110.

[5] 郑雷， 郝胜菊， 闫有圣， 等. 口腔脱落细胞结合荧光原位杂交方法诊断Pallister-Killian 综合征一例[J]. 中华医学遗传学杂志， 2011， 28（3）：347-349.

[6] 席惠， 王华， 贾政军， 等. 一例Pallister -Killian综合征的产前诊断[J]. 中華医学遗传学杂志， 2015， 32（1）：73-76.

[7] Hodge JC， Hulshizer RL ， Seger P，et al. Array CGH on unstimulated blood does not detect all cases of Pallister -Killian syndrome：a skin biopsy should remain the diagnostic gold standard[J]. Am J Med Genet A， 2012， 158A（3）：669-673. DOI：10.1002/ajmg.a.35726.

[8] 张文玲， 郭志超， 汪伟伟， 等. 单核苷酸多态性微阵列和荧光原位杂交技术在Pallister-Killian综合征的产前诊断中的应用[J]. 中华医学遗传学杂志， 2018， 35（2）：232-235.