多潘立酮片门诊用药评价及智能化知识库的作用

吴晓卫，杨耀芳，朱建萍，张丽

多潘立酮自2012年起连续载入《国家基本药物》，属于“胃动力药”的非处方药。多潘立酮（商品名：吗丁啉）是应用多年的“老药”，“胃动力不足服1片”已成为不少消化不良患者的首选。加拿大卫生部在2012年针对多潘立酮下发文件：警惕多潘立酮与突发性室性心律失常及心源性猝死及风险的相关性，尤其是60岁以上及日剂量超过30 mg的用药患者。美国食品药品监督管理局（FDA）也曾发出警告呼吁不要在无适应证的情况下服用多潘立酮。2014年4月欧洲药品管理局（EMA）建议限制其适应证和临床用量；同年9月英国药物和保健产品监管署（MHRA）宣布其不再作为处方药。药品说明书是用药的依据与指南，记载该药品的重要信息和相关数据，用以指导医患双方合理用药。值得重视的是2016年9月原国家食品药品监督管理总局（CFDA）修订该药品说明书，根据CFDA要求，生产厂家就“禁忌、注意事项、用法用量、不良反应”等项进行修订，更新后的药品说明书载入了相关内容及警示/风险提示。对照2014-01-15与2019-01-01修订版说明书，发现：（1）“禁忌”有3处修改或新增：①从原机械性肠梗阻禁用→机械性消化道梗阻禁用，胃肠出血禁用→消化道出血禁用（肠/胃肠→消化道）；②原4个禁用的疾病增加为7个，如增加中重度肝功能不全的患者禁用等；③多潘立酮禁与下列药物合用：酮康唑口服制剂，红霉素或其他可能会延长按心率校正的QT间期（QTc间期）的CYP3A4酶强效抑制剂（氟康唑、伏立康唑、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素）。（2）“不良反应”不同：①2014年版仅载入2条，2019年版则增加为3条；②2014年版包括“腹部痉挛、口干、皮疹等”9个，2019年版增加“头痛、失眠、神经过敏等”8个，共17个；③2019年版特别增加第3条：“有报道日剂量超过30 mg和/或伴有心脏病患者……，年龄大于60岁的患者中，发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高”。（3）“用法用量”分别在“不良反应”栏警示：日剂量超过30 mg诱发潜在心脏毒性风险……；“注意事项”栏指出：限天数（用药3 d，症状未缓解，应咨询）；限疗程（不得超过1周）。（4）多潘立酮片虽是非处方药，但其“注意事项”从原8项增加至15项，分别在第3、9、14、15条共4处提到了就诊/就医：①剧烈呕吐、急性腹痛患者应就诊；②如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医；③如患者服用多潘立酮前及心电图检查过程中出现心率或心律异常体征或症状，应停用并立即就医；④服用多潘立酮期间出现心率异常或心律失常或出现头晕、心悸、晕厥或痉挛立即就医。此外，特别强调60 岁以上老年患者应经医生指导用药及警惕心脏毒性风险，为用药者敲响了警钟。随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，社区医院因消化系统疾病就诊的老龄人逐渐增多，成为治疗的重点。因此重点了解门诊60 岁以上老年人多潘立酮使用现状是必要的。医生在为患者提供个体化治疗服务的同时，药师如何提供个体化用药指导服务也是必需的。为此，借助获得上海市卫生计生信息中心授予的“电子健康档案应用水平六级C等”认证平台，药师阅读说明书将纸质版内容转化为电子版，阅读后编辑为简洁明了的用药信息嵌入该平台。构成的“多潘立酮用药知识库”成为个性化服务的核心内容，其重要性在于能发挥在线智能警示作用。本研究旨在关注多潘立酮的用药现状，以期为临床安全合理用药提供参考依据和用药数据。

1 资料与方法

1.1 处方来源 依托医院信息系统（HIS）为药学部门提供数据和处理数据的计算机网络技术平台。药师利用该平台检索并获取2019年3—8月门诊处方77 868张（不含中草药/中药材处方），其中含多潘立酮片处方1 901张，从中抽出门诊医师开具的单一诊断，使用多潘立酮片处方515张。详细记录用药患者的性别、年龄、诊断等处方用药信息。纳入标准：以处方号统计开具一个诊断，含多潘立酮片的处方。排除标准：（1）2个及以上诊断；（2）合并其他药物的处方。按照患者情况及医生处方诊断情况进行分类。这些处方均为上海市闵行区吴泾社区卫生服务中心全科医生和中医全科医生开具的多潘立酮处方。

1.2 药品来源 多潘立酮片由丽珠集团丽珠制药厂出品。药品说明书：（1）修订日期2019-01-01，批准文号：国药准字H20013196。（2）适应证：消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛。（3）规格及用法用量：每片10 mg，15片×2板/盒；口服。成人1片/次，3次/d，饭前15～30 min服用。

1.3 观察指标 患者性别、年龄、临床诊断、用法用量等。

1.4 统计学方法 应用Excel软件统计处理相关数据，计数资料以相对数表示，计量资料以（±s）表示。

2 结果

2.1 患者情况 515例使用多潘立酮片患者中，男197例（38.3%），女318例（61.7%）；年龄26～98岁，平均年龄（72.0±12.4）岁，其中60岁及以上的老年患者占86.0%（443/515）。515例使用多潘立酮片患者性别、年龄分布及用药情况见表1。

2.2 诊断情况 515例使用多潘立酮片的患者，单一诊断涉及的疾病有19种，其中消化不良、消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流病居前4位，占81.4%（419/515）（见表2）。

2.3 用法用量 515例使用多潘立酮片患者的用药剂量全部符合说明书推荐的每次剂量（0.01 g）及每日用量（0.03 g）（见表1）。

表1 515例使用多潘立酮片患者性别、年龄分布及用药情况Table 1 Gender and age distribution and medication of 515 patients administered with domperidone tablets

3 讨论

3.1 多潘立酮门诊用药评价

3.1.1 处方诊断情况 本中心消化不良发病率占据首位，为47.2%（243/515），年龄30～94岁，年龄在65岁及以上占79.42%。目前公认消化不良以胃感觉异常和胃动力障碍为主，是功能性消化不良发病的主要机制。发生率随增龄升高，65岁以上达24.4%[1]。老年人是功能性消化不良的高危人群，这与老年人胃动力弱化、胃功能障碍密切相关[2]。消化性溃疡的特点是存在胃肠激素异常改变、胃肠动力障碍等。消化性溃疡又是导致老年人上消化道出血最常见的诱因。需要警惕的是，说明书“禁忌”提示消化道出血时禁用多潘立酮。慢性胃炎是由多种原因引起的胃黏膜慢性炎症，属脾胃功能减退。正因为随着增龄引发机体的退变首先表现为胃气的衰败，老年人及绝经后妇女肾精亏虚，再加之脾胃功能失调，可见长期慢性胃炎患者气血生化乏源，血不化精，无以充养先天之精，则骨骼因精虚失养而脆弱无力，从而导致骨质疏松，所以，慢性胃炎是骨质疏松的独立危险因素[3]。当病情反复，胃炎进展到一定程度会演变为胃上皮内瘤变甚至会发生胃癌。为此，积极随访并治疗慢性胃炎对预防胃癌有重要临床意义[4]，与此同时不能忽视，一旦演变为胃癌给予化疗后，说明书“禁忌”警示：肿瘤接受化疗者用多潘立酮增加严重室性心律失常、心源性猝死发生的风险；“注意事项”也提示：接受化疗的肿瘤患者，应用多潘立酮需慎重，可能加重心律失常。周晨[5]观察68例慢性胃炎患者发现，多潘立酮对胃黏膜炎症消失时间的总有效率为94.12%，明显高于法莫替丁70.59%。张月娇[6]应用多潘立酮治疗100例慢性胃炎的有效率为96%，法莫替丁的有效率为74%，其判断标准是腹痛、胃胀及胃镜检查，胃黏膜病灶消失程度。邱冬妮等[7]则提出多潘立酮促动力作用仅限于胃，在常规剂量下，无促结肠动力作用，对“早饱”型腹胀用多潘立酮不是很恰当。《消化酶制剂在老年人消化不良中的应用专家共识（2018）》提出了老年人消化不良的治疗策略：餐后不适综合征首选促动力药，对于上腹痛综合征及胰腺外分泌功能不全，辅以促动力药[8]。胡绍山[9]研究证实多潘立酮能升高血清胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）水平，降低血清生长抑素（SS）水平，通过调节胃肠激素水平，有助于胃肠动力恢复。多潘立酮片可减轻胃酸对胃肠道黏膜的损伤，协调幽门收缩，缓解患者消化系统的动力障碍，加速胃排空等作用与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平下降，改善胃肠道内分泌细胞功能有关，还能促进瘦素（由脂肪组织分泌，可调节糖、脂肪及能量代谢的蛋白质类激素）分泌，控制患者机体摄食量及胃部消化运动。黄宜贵等[10]研究发现多潘立酮对动物胃黏膜具有保护作用，其作用机制与多潘立酮增加胃黏膜组织环氧酶-1 蛋白和mRNA 表达及促进前列腺素E2（PGE2） 分泌有关[11]。鉴于多潘立酮为外周多巴胺D2受体拮抗药，是经典的胃肠道促动力药，目前临床广泛应用于胃肠动力障碍及上腹饱胀等症状的治疗。本中心门诊开具多潘立酮片处方涉及19个诊断，通过与国际疾病分类-10（ICD-10）标准进行匹配，其中有5个诊断书写不全，如“胃食管反流”等；书写不规范/随意性，如“肠消化不良”等，占26.31%。

表2 515例使用多潘立酮片患者诊断情况Table 2 Diagnosis of 515 patients administered with domperidone tablets

3.1.2 处方患者情况 本研究使用多潘立酮的515例患者中，女性平均年龄72.3岁，男性平均年龄71.5岁。反酸和反流是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）最常见和最典型的症状。全球范围内不同国家、不同地区GERD的患病率存在很大差异，目前有研究认为女性患者更易患GERD，可能与雌激素影响食管下括约肌有关，随着年龄的增长，其患病率也随之增加。但有研究发现，40～49岁GERD患病率为9.6%，50～59岁为9.8%，随着增龄患病率反而降低[12]。需注意的是，2016 年9月原国家食品药品监督管理总局因多潘立酮的心脏不良反应修订了说明书并新增：多潘立酮剂量超过30 mg/d 和/或伴有心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱等严重器质性疾病患者、年龄＞60岁的患者中，发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高[13]。从本中心用药情况来看，60～89岁患者使用该药占主导地位。不容忽视的是随着年龄的增长，老年人的心肌兴奋性、应激性、传导性等也会随之改变。据统计我国中老年人心律失常发病率约为45%，每年约54万人死于心脏猝死，其中80%以上由心律失常导致；大部分老年心律失常患者存在房性心律失常和室性心律失常等[14]。多潘立酮的心脏不良反应已被医学界广泛关注：室性期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、心脏骤停、QT间期延长，出现最频繁的是在用药的1～3 d[15]。有研究表明其不良反应机制为多潘立酮可逆性地阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流（IKr），使心肌复极时间及动作电位时间延长，心电图显示为QT间期延长，而IKr的过度抑制可能引起心律失常，甚至猝死。调查表明本中心用药患者主要在26～98岁，共计515例，其中女318例，男197例，90岁及以上30例（女19例、男11例）。显然，对老年女性患者用药应谨慎，随着增龄可能存在严重心律失常甚至心源性猝死风险。有学者重点观察超过80岁老年患者的心律失常发生情况，随着年龄的增长，房性心律失常和室性心律失常也随之上升，若治疗不及时，会危及生命。值得关注的是515例用多潘立酮的患者中80岁以上占了三分之一。更值得关注的是说明书“注意事项”提示：60岁以上老年患者、肾功能不全患者应经医师指导用多潘立酮，还提出用药3 d症状未缓解，咨询医师或药师；用药一般不得超过1周。

3.2 多潘立酮知识库的智能化作用 目前，说明书的剂量主要为成人剂量。对老年患者特别是高龄患者，用药应采用“减量”原则。此外，更应警惕诱发心脏不良反应的危险因素：年龄、性别、剂量、疗程、遗传易感体质、器质性心脏病、电解质紊乱及联合用药等。为此，针对接受多潘立酮治疗的人群，尤其是老年人（＞60岁），是否及采取何种措施避免不当处方用药，仍是社区医药工作者面临的难题。药师更加关注用药的适宜性、剂量的准确性，各种监测指标与药物之间的关联，药物不良反应和药物之间的关联，所以拥有一套适合社区医院用药的知识库体系尤为重要。为此，本中心借助获得上海市卫生计生信息中心授予的“电子健康档案应用水平六级C等”认证之机，由创业软件股份有限公司开发了一款合理用药系统。社区药师利用该信息平台，基于药品说明书，提炼重点内容，充实平台内涵，通过智能化“拦截、警示、提示”，提供个体化用药服务。

3.2.1 “对症下药”与智能“拦截” 药师首先尝试构建更接近于社区医师开具处方“诊断”与“药品”关联的用药知识库。随着ICD被确立为国家标准，社区医院已将 ICD-10整合入平台，医师借助ICD-10编码直接选定临床诊断，从源头上杜绝书写诊断的随意性。药品说明书可作为挖掘药品疾病关系的来源数据，提供 “疾病名称”和治疗要求。药师通过说明书的“〔适应证〕”，了解其对应的ICD-10中“疾病名称”，借助信息平台实现处方中的“诊断”与ICD-10的疾病名称智能化的“匹配”，减少用药的随意性。社区医院就诊的老龄人逐渐增多并已成为治疗的重点，正确的诊断应该是点中疾病本质。为此，药师按照说明书的明文规定进行疾病“细化”，系统将ICD-10中病名与该药的“禁用疾病”智能关联。当医师开具处方时，对不同品种的禁忌证，系统能及时“拦截”。基于多潘立酮的促动力作用，增加胃肠道出血，因作用于外周多巴胺受体，提高血清催乳素水平，最终几乎全部经肝脏代谢。为此，多潘立酮说明书“〔禁忌〕”为机械性消化道梗阻、消化道出血、穿孔、催乳素瘤、嗜铬细胞瘤、乳腺癌、中重度肝功能不全。对这些“禁用疾病”，药师进入平台一一勾选 “疾病主题词”与“ICD-10”关联。信息平台结合医生给予的“病情诊断”进行智能判断，实现处方中的“临床诊断”与医师工作站采用的ICD-10的各种疾病 “对号入座”。药品说明书的“〔用法用量〕”是核心内容，本系统根据说明书警示“剂量超过30 mg/d，增加室性心律失常甚至心源性猝死的风险”。参照说明书规定的“每日频次、每日剂量”，建立“用法用量”知识库。只要医生处方“诊断”出现“禁忌”的相关医嘱，“反用法用量”信息平台随即呈现红色框“绝对禁止”：处方有禁忌，不能保存！系统能做到事前拦截，同时显示说明书“拦截”的内容，供医师阅读。本文调查515例患者涉及的19个诊断中，未见“禁用”的疾病和“超剂量”用药。正因为本系统的“拦截”功能，减少用药的随意性，从源头上减少错误处方的下发，从而对“不同个体”进行“拦截”，实现了个体化服务与智能化管理。

3.2.2 “停用/慎用/慎重”与智能“警示”管理 多潘立酮说明书“〔注意事项〕”指出：对有QT间期延长及心律失常风险患者应进行心脏检查、心电图检查；用药过程中出现心率或心律异常体征或症状（头晕、心悸、晕厥或痉挛），应停药；多潘立酮经肝脏代谢，肝生化指标异常慎用。特别强调心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱的患者更需慎重，因可能加重心律失常。此外，对于特殊人群用药，说明书明确指出“孕妇慎用，哺乳期妇女停止哺乳”。还有对年龄＞60岁患者用药的警示。药师分别在“〔妊娠/哺乳/老年〕”规则维护相应内容。系统能随着医生处方对“妊娠、哺乳、老年”分别警告。只要达到60岁，系统会在线显示“60岁以上老年患者，增加严重室性心律失常、心源性猝死发生的风险”。半年内，本中心仅有4例女性患者（33、37、39、40岁）用此药，60岁及以上患者占86.02%（443/515）。药师依据说明书将“注意事项”等内容，采取“浓缩”信息，确定各个药品的“警示”知识点，围绕说明书提及的“重点”充实知识库内涵。利用信息化手段，针对“停用/慎用”的不同患者，智能化显示黄色框“慎用”的同时，告知“警示”内容。

3.2.3 “不良反应”与智能“提示”管理 对于医师而言，需要在药品的不良反应与患者的健康之间做出权衡。多潘立酮引起的不良反应亦渐被人们所认识，尤其是2016 年9月原国家食品药品监督管理总局修订该药品说明书，在 “〔不良反应〕”栏新增内容，药师摘录“多潘立酮可致严重室性心律失常、心源性猝死及心脏病等风险因素；口干、头痛、睡眠……”，并将每一个不良反应描述输入系统的“副作用规则”，嵌入信息平台。当患者“主诉体征”时，利用智能化功能，提醒最危险/最常见的不良反应“防患于未然”。在日常门诊工作中，说明书载入的某些知识点可能会被医生忽略，例如“剧烈呕吐、急性腹痛应就诊；用药3 d症状未缓解，需咨询医师或药师；使用时间不得超过1周……”。为此，利用信息平台，围绕“开药与用药”，信息系统显示蓝色框“适度关注”，通过智能化提示，还可将相关信息告知患者。

3.2.4 处方适宜性 依托电子健康档案（EHR）创建个体疾病的健康管理与个体用药融合模块，药师收集厂家药品说明书通过“上传界面”融入系统，与此同时，将其纸质版转为电子版，借助信息技术数字化采集用药知识，“分门别类”嵌入 “知识库系统”，对处方适宜性进行智能审核。基于EHR的智能功能，拦截了超剂量用药，所有服用多潘立酮患者的日用剂量均未超过30 mg，但是，门诊患者的平均年龄均超过60 岁，显然高龄是多潘立酮发生心脏不良反应的高危因素。为此。医生开具处方时，可利用药师嵌入的“知识库系统”，智能提示“警示、警告”要点、用法用量、注意事项、禁用慎用、不良反应等相关事项，医生在开具处方时，还可同步在线查阅药品说明书。鉴于老年人基础疾病多，用药复杂，尤其是社区老年多病共存患者多重用药比例高。对于多潘立酮合用其他药物，虽然未做出评价，但是，药师已将多潘立酮说明书涉及有关“药物相互作用”，例如：（1）多潘立酮增加对乙酰氨基酚、氨苄西林、左旋多巴、四环素等药物的吸收率；（2）本品减少地高辛的吸收；（3）多潘立酮（促进胃动力）影响缓释或肠衣制剂口服药的吸收；（4）抗酸药和抑制胃酸分泌的药物可降低本品的生物利用度，应间隔使用；（5）合用钙通道阻滞剂（地尔硫 、维拉帕米）和阿瑞吡坦升高多潘立酮的血药浓度；（6）多潘立酮不增强神经镇静剂的作用；（7）正用洋地黄和氨茶碱的患者慎用本品。将这些提示知识点嵌入“知识库系统”，并将本品（A药）涉及的另一个药品（B药），分别一对一（A与B）匹配。借助EHR平台智能功能，当医生开具多潘立酮（A药）+ 另药（B药），系统立即“弹出”提示内容“在线”提醒医生说明书的相关内容。基于老年人群易罹患多种慢性病，多重用药不可避免，借助Beers 标准及老年人处方筛查工具/ 老年人处方遗漏筛查工具（STOPP/START）标准，还需进一步展开多重用药的深层次评价。药师根据社区老人患者特点及用药特点，参照此三个标准，梳理相关内容后嵌入“知识库系统”供医生在线应用，提供有章可循的参考标准。

3.3 本研究的局限性 本研究尚存在局限性：（1）为门诊患者单一诊断研究，且半年数据时间短；（2）缺少心电图同步及跟踪监测；（3）未能动态观察肝生化指标等。

随着基层医疗卫生服务体系不断健全，分级诊疗的逐步推进，家庭医生签约服务的全面推开，居民看病的路程越来越短，花费的体力和精力越来越少，在看到这些积极变化的同时，也应看到当全科医师“零距离”面对患者时，承担着基层首诊的重任，其“诊断及用药适宜性”会影响疾病的治疗。以药学人员参照药品说明书构建的知识库是平台的核心部分，构成了贴近社区用药特点的能自行实时维护的智能化管理用药模块。利用信息技术为每个个体提供用药指导，促使医生选择正确的药物、正确的剂量、正确的用法，针对不同人群、不同年龄给予个体化用药[16]，医生在为患者开具处方的同时，系统智能调用药品信息库和用药规则库进行匹配，对医生用药在线智能化监测，促使医生掌握药品的禁忌证、用药原则、注意事项等，结合社区医院患者的自身情况给予规范性的治疗。依托信息平台嵌入的“用药知识库”，能对医生用药“事先”限制和指导，能自动进行处方点评，形成了一套智能化的个性用药监管体系，为家庭医生用药“保驾护航”。

作者贡献:杨耀芳进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、论文的修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；吴晓卫、朱建萍、张丽进行文献/资料收集；吴晓卫、张丽进行文献/资料整理；吴晓卫、杨耀芳撰写论文。

本文无利益冲突。