不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎的有效率和对血尿酸及疼痛影响的网状Meta分析

张金焕，陈伊镕，兰凯，胡梨雨，于海波

痛风是炎症性关节炎的最常见形式，其由高尿酸血症患者产生的尿酸单钠结晶沉积在关节内或关节周围引起［1］，而痛风性关节炎急性发作是痛风早期最开始的症状也是患者最主要的就诊原因。美国医师协会临床指南指出，对于急性痛风性关节炎的患者强烈推荐糖皮质激素、非甾体类抗炎药或秋水仙碱治疗，而且指出应当尽早治疗［2］，然而不幸的是这些药物通常会导致严重的不良反应如胃肠道不良反应、慢性肾功能不全、免疫抑制［3］。于是，寻找更安全有效的方法成为人们关注的焦点，而针灸疗法作为一种补充替代疗法，在治疗急性痛风性关节炎上疗效肯定。黄达坤等［4］通过系统评价发现，在总有效率方面火针疗法组明显优于西药组。刘畅等［5］通过系统评价发现，与口服西药相比，针刺有更好的疗效。张黄鑫等［6］通过系统评价发现，针刺联合艾灸治疗痛风性关节炎较单用西药有更好的疗效。黄云芳等［7］通过系统评价发现，放血疗法治疗痛风性关节炎疗效明显优于常规西医。但在多种针灸疗法中，何种针灸疗法治疗急性痛风性关节炎患者有较好的疗效仍不清楚，这给临床医生带来困扰和挑战。为此，本研究就目前临床常用的针灸疗法运用网状Meta分析，对不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎的临床疗效进行排序比较，遴选出最优的治疗方案，为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。

1.1.1.2 研究对象 符合1977年美国风湿病协会诊断标准提出的诊断标准［8］、《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］《中医病症诊断疗效标准》［10］、2017年英国风湿病学会（BSR）痛风管理指南［11］等诊断急性痛风性关节炎的标准。患者年龄、性别、种族不限。

1.1.1.3 干预措施 干预组给予单独电针、针刺、刺血、温针灸或火针疗法；对照组给予西药治疗或上述针灸疗法的任意一种。另参照《2016中国痛风诊疗指南》［12］，常规口服西药只限于非甾体类抗炎药、糖皮质激素与秋水仙碱类三者，可组合使用。

1.1.1.4 结局指标 （1）临床疗效判断参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］中痛风性关节炎相关标准。临床痊愈：受累关节疼痛、红肿消失，活动正常；有效：受累关节疼痛、红肿减轻，活动基本正常；无效：受累关节疼痛、红肿依然存在，较前无明显变化。总有效率=（临床痊愈人数+有效人数）/总人数×100%。（2）实验室指标：血尿酸。（3）疼痛采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）进行评价。

1.1.2 排除标准 （1）非RCT或半RCT研究，如综述、系统评价、病例报道、回顾性研究等；（2）非临床研究，如动物、细胞实验等；（3）针灸疗法自身前后对照，比如频率、手法等；（4）无本研究相关结局指标或无法提取有效数据；（5）研究对象合并肾脏病、心血管疾病等；（6）非单纯针灸疗法者，如合并其他针法、中药、穴位注射等；（7）干预措施不符，如针刀、壮医等；（8）重复发表。

1.2 检 索 策 略 检 索 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）等数据库中关于5种针灸疗法（电针、针刺、刺血、温针灸、火针）治疗急性痛风性关节炎的RCT。根据相应数据库的特点采用主题词结合自由词进行检索，并且根据发表过的系统综述追溯临床研究，以避免遗漏。中文检索词为（针灸OR针刺OR电针OR温针灸OR火针OR刺血OR毫针）AND（痛风OR急性痛风OR痛风性关节炎）AND（随机OR随机对照）；英文检索词为（“acupuncture”OR“electroacu-puncture”“fire needle”OR“warm acupuncture”OR“blood-pricking”）AND（“gouty arthritis”OR“acute gout”OR“gout”）AND（“randomized controlled trial”OR“controlled clinical trial”OR“randomized”）等，检索时间为各数据库建库至2019-09-20。

1.3 文献筛选及资料提取 由两名研究者根据纳入、排除标准，分开、独立进行文献筛选，并相互核对，如有不一致，加入第三名研究者共同讨论解决。文献筛选完成后，数据提取内容包括：第一作者、发表时间、病例数、患者年龄、干预措施、疗程、结局指标、脱落及不良反应等。

1.4 质量评价 由两名研究者按照Cochrane系统评价手册5.1版推荐的Cochrane风险偏倚评估工具，对所纳入的研究进行质量评价。Cochrane风险偏倚评估包括7个方面，分别为：随机方法、对参与者和研究者施盲、评价者施盲、分配隐藏、结局的完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源。每项以低偏倚风险（low risk）、高偏倚风险（high risk）和不确定（unclear）对纳入的RCT进行偏倚评估［13］。如有不一致则讨论解决。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行风险偏倚评价，在Stata 14.0软件中运用“metan”命令对纳入文献进行直接比较，通过异质性检验，根据I2和P值判断研究的异质性大小：I2≤50%，P≥0.05认为纳入文献无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；I2＞50%或P＜0.05则说明纳入文献有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析［14］。网状Meta分析通过Stata 14.0软件的“mvmeta”命令综合直接比较和间接比较而得出干预措施之间的排序［15-16］，网状证据图的绘制运用Stata 14.0软件“networkplot”命令实现［17］。评估二分类变量采用比值比（odd ratios，OR），评估连续性变量采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）和95%可信区间（credible intervals，CI），对于网状Meta分析结果的不一致性检验，即对既有直接证据又有间接证据的研究形成的闭合环进行不一致性检测，得出每个闭环内的不一致因子，看IF值是否接近0，95%CI包括0则说明存在不一致的可能性较小［15］；在Stata 14.0软件中以曲线下面积（surface under the cumulative ranking curves，SUCRA）实现干预措施结果等级排序，其中SUCRA是反映干预措施优劣可能性指标，其越接近100%，表示该干预措施的疗效越好［18］。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检共获得相关文献1 093篇，去除重复文献后剩余699篇文献，经逐层筛选，最终纳入23项RCT［19-41］，均为中文文献，包括1 684例患者。文献检索流程结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与风险偏倚评价结果 纳入的23项 RCT［19-41］，涉及火针疗法 6 篇文献［19-22，24-25］、刺血疗法 5篇文献［26-30］、电针和针刺比较 3篇文献［31，36-37］、单纯针刺与西药比较5篇文献［23，32-35］、温针灸与西药比较 4篇文献［38-41］。22篇文献［19-22，24-41］报道了总有效率，16 篇文献［20-27，29，31-33，36，39-41］报道了血尿酸，6 篇文献［20-22，25，30，32］报道了 VAS 评分。4 篇文献［26-27，32，38］提出不良反应，均未退出，其中3篇文献［26，32，38］属于对照组患者。纳入研究的基本特征详见表1。在研究设计方面：7篇文献［20，24-25，34，37-39］仅表明随机分组，具体方法未知，因此选择不清楚；1篇文献［40］按接诊日期单双数分组，因此选择高风险，1篇文献［28］采用了抽签方法随机，其余14篇文献［19，21-23，26-27，29-33，35-36，41］采用了随机数字表法；2 篇文献［26，30］给予了信封隐藏，其余未描述；2 篇文献［25，33］表明脱落，但并未进行意向性分析，因此为高风险。纳入研究风险偏倚评价结果见表2。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow diagram of studies selection

2.3 Meta分析直接比较结果

2.3.1 总有效率 共22篇文献［19-22，24-41］报道了总有效率，Meta分析结果显示，在提高总有效率方面，火针、刺血、针刺、温针灸优于西药，电针优于针刺，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3.2 血尿酸 共 16 篇文献［20-27，29，31-33，36，39-41］报道了血尿酸，Meta分析结果显示，火针、刺血、针刺、温针灸比西药更能有效降低血尿酸水平，差异均有统计学意义（P＜0.05）；电针与针刺比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

2.3.3 VAS 评分 共 6 篇文献［20-22，25，30，32］报道了 VAS 评分，Meta分析结果显示，火针比西药更能有效降低VAS评分，差异有统计学意义（P＜0.05）；刺血和针刺与西药比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 总有效率、血尿酸、VAS评分的证据网络图 总有效率、血尿酸、VAS评分3个结局指标均体现为以西药为中心，形成的星形结构，均未形成三角形闭合环（见图2）。

2.4.2 总有效率 共纳入22篇文献［19-22，24-41］，涉及6种治疗措施，网状Meta分析结果显示，在提高总有效率方面，电针、温针灸、火针均优于西药，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表6）；疗效排名根据累计SUCRA，面积越大，疗效越佳，6种疗法总有效率累计SUCRA排序依次为电针（94.5%）＞刺血（62.4%）＞火针（51.5%）＞温针灸（49.9%）＞针刺（41.5%）＞西药（20.0%）（见图3）。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

表3 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎总有效率比较的Meta分析结果Table 3 Meta-analysis of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

2.4.3 血尿酸 共纳入 16 篇文献［20-27，29，31-33，36，39-41］，涉及6种治疗措施，网状Meta分析结果显示，在降低血尿酸水平方面，电针、针刺优于西药，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表7）；6种疗法降低血尿酸水平的累计SUCRA排序依次为电针（94.1%）＞针刺（77.6%）＞刺血（42.9%）＞温针灸（42.2%）＞火针（39.8%）＞西药（3.4%）（见图4）。

表4 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎血尿酸比较的Meta分析结果Table 4 Meta-analysis of anti-hyperuricemic effect of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果Table 2 Risk of bias of the included studies

表5 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎VAS评分的Meta分析结果Table 5 Meta-analysis of VAS reduction of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

图2 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎网状Meta分析证据网络图Figure 2 Evidence network plot of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

表6 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎总有效率网状Meta分析〔OR（95%CI）〕Table 6 Network meta-analysis of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

表7 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎血尿酸网状meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 7 Network meta-analysis of anti-hyperuricemic effect of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

2.4.4 VAS 评分 共纳入 6 篇文献［20-22，25，30，32］，涉及 4 种治疗措施，网状Meta分析结果显示，在降低VAS评分方面，火针优于西药，差异有统计学意义（P＜0.05，见表8）；4种疗法的累计SUCRA排序依次为火针（91.9%）＞刺血（56.7%）＞针刺（29.3%）＞西药（22.1%）（见图5）。

2.4.5 小样本效应评估 因22篇文献均报告了总有效率，因此本研究以有效率为结局指标检验小样本效应或发表偏倚，结果显示漏斗图中无明显不对称，有部分研究偏离回归线较远，提示本研究可能存在小样本效应（见图6）。

3 讨论

本研究旨在比较不同针灸疗法与西药治疗急性痛风性关节炎的疗效，研究共纳入23项RCT，涉及1 684例患者，网状Meta分析结果显示，在提高总有效率方面，电针、温针灸、火针均优于西药，在排序方面，电针最佳；在降低血尿酸水平方面，针刺和电针优于西药组，电针最佳；在降低VAS评分方面，纳入的治疗措施仅4种（火针、刺血、针刺、西药），结果显示仅火针疗效较佳；与直接比较结果无明显差异。在安全性方面，4篇文献［26-27，32，38］提及对照组胃肠道不良反应，1篇文献［27］为干预组出现皮肤瘙痒，这与既往研究表明针灸疗法整体不良反应发生率低且大多是暂时的相符［42］。而且为急性痛风性关节炎患者特别是对西药有明显不良反应的患者提供了一种治疗选择。

表8 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎VAS评分网状Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 8 Network meta-analysis of VAS of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

图5 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎VAS评分SUCRA排序图Figure 5 SUCRA of VAS of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

图3 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎总有效率的SUCRA排序图Figure 3 SUCRA of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

现代医学治疗急性痛风性关节炎多采用非甾类体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等药物，虽能及时控制症状、减缓发作，但长期使用不良反应较大.生物制剂虽不良反应较小，但治疗成本高，现阶段普及不易［43］。

图6 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎总有效率比较-矫正漏斗图Figure 6 Adjusted funnel plot of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

针灸疗法作为一种补充替代疗法，在治疗急性痛风性关节炎方面，临床疗效较佳。LEE等［44］做了一项Meta分析表明，针灸疗法与常用西药治疗相比在提高生活质量、降低血尿酸水平方面有明显效果。本研究结果显示，电针治疗急性痛风关节炎比其他疗法较有优势。电针是用针刺入腧穴得气后，在针上通以（感应）人体生物电的微量电流波，包括连续波和断续波，以刺激穴位，治疗疾病的一种疗法。

事实上，电针疗法治疗急性痛风性关节炎的机制研究较为广泛，这可能与其疗效不错相关。CHAI等［45］研究表明，电针产生的镇痛效果与广泛使用的非甾体类抗炎药吲哚美辛相当，且电针对急性痛风性关节炎的镇痛作用主要是通过外围µ和κ-opioid受体介导的。ZHAO等［42］最近研究表明，电针或艾灸干预了ASIC3/P2X3和P2X7Rs信号传导途径，消除了急性和亚慢性炎症条件下低pH值和三磷酸腺苷（ATP）诱导的疼痛，从而达到止痛的效果。还有多项研究发现，电针治疗急性痛风性关节炎主要是下调白介素（IL）-1β、Nod样受体蛋白3（NLRP3）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-8等炎性因子的表达，从而减轻炎症损伤，达到良好的治疗效果［46-49］。这些结果均证实，在治疗急性痛风性关节炎时，电针可以作为一个潜在的补充治疗选择。另外因对于VAS评分结局指标的RCT数量限制，仅3种针灸疗法描述了VAS评分，且显示火针在降低VAS评分方面优于西药，此与火针可降低IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子水平相关［50］。

图4 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎血尿酸SUCRA排序图Figure 4 SUCRA of anti-hyperuricemic effect of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

本研究存在一定的局限性：（1）本研究采用频率学框架研究不同针灸疗法对急性痛风性关节炎的疗效。目前，网状Meta分析方法的主流学派是频率学法和贝叶斯法［51］。频率学法通过统计样本，基于假设检验和推断结论；贝叶斯法是基于贝叶斯原理，先验概率推断后验概率［52］。贝叶斯法优势在于可以利用后验概率对所有分析的干预措施进行排序，克服了频率学法在参数估计时通过不断的迭代去估计最大似然函数，避免了因不稳定而得到有偏倚的结果［53］，但有研究显示频率学法和贝叶斯法的网状Meta分析结果同样可靠［54］。（2）在研究质量方面的描述均不详细，特别是分配隐藏、盲法方面，除2篇文献［26，30］说明密闭信封隐藏外，其余均不清楚；虽然由于针灸疗法的特殊性，盲法相对难以实施，特别是药物作为对照组时，但是总有效率结局指标是主观症状评分，第三方评价者完全可以实施盲法，减少实施偏倚和测量偏倚；而分配隐藏完全可以实现，避免选择性偏倚。为了减少偏差，使结果更可靠，在未来，研究者应该遵循CONSORT报告标准［55］来提高报告质量。另外，本研究未应用GRADE对其进行证据质量分级，因未考虑到其他因素，可能存在一定的局限性，对决策者和读者理解本研究结论的真实性和可靠性可能造成障碍［56］，未来仍需不断完善。（3）纳入的23篇文献，均为中文文献，且结果均为阳性结果，这一定程度上可能存在发表偏倚。（4）研究中针灸疗法治疗频率及次数不统一，样本量少，疗程长短不一，针灸疗法细节报道不清楚等均在一定程度上造成了研究结果的偏倚性。在未来研究中，针灸疗法临床试验应遵循STRICTA标准［57］，提高报告规范。

综上所述，当前证据表明，电针治疗急性痛风性关节炎在提高总有效率和降低血尿酸水平方面具有较好的疗效，火针治疗可有效缓解疼痛。受本研究数量及质量的限制，未来仍需更大样本量、多中心、高质量的临床研究予以验证本结论。

作者贡献：张金焕进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订；陈伊镕、兰凯、胡梨雨进行数据收集、整理；张金焕、于海波负责文章的质量控制及审校；于海波对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。