不同药物治疗方案干预进展性IgA肾病有效性和安全性的网状Meta分析

刘童童，王宇阳，杨丽平，冒慧敏，占永立

IgA肾病（IgAN）是目前全球范围内最常见的一种原发性肾小球疾病，也是导致我国终末期肾脏疾病（ESRD）的重要原因，20%～40%的IgAN患者在发病后10～20年内进展为ESRD［1-2］。临床研究发现，伴有中重度肾脏病理损害，临床表现为24 h尿蛋白定量≥1 g/d，伴或不伴有高血压是导致IgAN患者肾功能进行性丢失、病情缓慢进展的高危因素［3］，约半数以上的IgAN患者表现为不同程度的肾脏进展性损害［4］，因此，对慢性进展性IgAN的早期干预意义重大。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南指出经充分支持治疗后24 h尿蛋白定量仍≥1 g/d的IgAN患者，建议使用糖皮质激素治疗［5］。糖皮质激素对IgAN患者肾功能保护有益已得到循证医学和临床研究的验证［6-7］，但糖皮质激素对缓慢进展的IgAN是否有效尚无定论。多数临床研究发现［8］，激素（Pred）联合免疫抑制剂对进展性IgAN有效，但免疫抑制剂的联合使用效果差异较大，何种方案为治疗进展性IgAN的最佳选择，尚无一致性结论。因此，本研究基于网状Meta分析方法，对常用的药物治疗方案干预进展性IgAN的有效性和安全性进行客观的综合评价，以期为临床用药决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：研究类型，使用不同药物治疗方案干预进展性IgAN的随机对照试验（RCTs）。研究对象，年龄≥18岁，且符合进展性IgAN诊断的患者：（1）经病理检查确诊为IgAN，且Lee氏分级≥Ⅲ级，或肾脏病理改变活跃；（2）估算肾小球滤过率（eGFR）＞30 ml·min-1·（1.73 m2）-1；（3）24 h 尿蛋白定量≥ 1 g/d。干预措施，试验组：任意一种免疫抑制剂（ISD）、中药疗法（TCM）单用，或联合激素（Pred）；对照组：另一种ISD单用或联合Pred、TCM单用及支持疗法。药物干预时间≥6个月。结局指标，（1）总有效率：24 h尿蛋白定量＜0.4 g/d，或下降水平超过基础值的50%，肾功能稳定（肌酐升高＜基础值的15%）；（2）不良反应发生率：感染、白细胞计数减少、转氨酶升高等发生情况；（3）24 h尿蛋白定量；（4）肌酐水平。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）无法提取数据或无相关结局指标的文献；（4）患者合并有其他严重慢性心血管疾病、严重感染及肿瘤。

1.2 文献检索策略 基于 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）和维普网等数据库，检索不同药物治疗方案干预进展性IgAN的RCTs研究，检索时限为从建库至2020-03-31。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关研究。英文检索词包括：“IgA nephropathy”“IgA glomerulonephritides”“Berger's disease”“Immunoglobulin A nephropathy”“IgA type nephritis”“IgAN”“Nephropathy，IgA”“Progressive”“Advanced”“High risk”“Severe”“Pathological damage”“Renal failure”“Proteinuria”“Randomized controlled trial”“RCTs”。中文检索词包括：IgAN、免疫球蛋白A肾病、进展性、中高危、重度、病理损伤、肾功能减退、蛋白尿、24 h尿蛋白定量、随机对照试验等。以PubMed为例，其具体检索策略为：（IgA nephropathy［MeSH Terms］ OR IgA glomerulonephritides ［Title/Abstract］OR Berger's disease ［Title/Abstract］ OR Immunoglobulin A nephropathy ［Title/Abstract］ OR IgA type nephritis ［Title/Abstract］ OR IgAN ［Title/Abstract］ OR Nephropathy，IgA［Title/Abstract］）AND（Progressive ［MeSH Terms］ OR Progressive ［Title/Abstract］ OR Advanced ［Title/Abstract］OR High risk ［Title/Abstract］ OR Pathological damage ［Title/Abstract］ OR Renal failure ［Title/Abstract］ OR Proteinuria［Title/Abstract］）AND（Randomized controlled trial ［Publication Type］ OR Randomized controlled trial ［All Fields］ OR RCTs ［All Fields］）。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过与第3名研究者协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。对于重复的研究，选取研究人数较多，随访时间较长的研究。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息：第一作者、发表年份、国家、样本量、观察时间、年龄、干预措施等；（2）所关注的结局指标；（3）偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2名研究者采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCTs偏倚风险评估工具［9］对纳入的RCTs研究的偏倚风险进行评价，并交叉核对结果。

1.5 统计学方法 采用Stata 14.0软件绘制网状Meta分析的网络证据图，采用节点劈裂法对各结局指标进行非一致性检验［10］，若差异无统计学意义（P＞0.05），则采用一致性模型进行分析并进行结果排序；反之则采用非一致性模型进行分析。基于GeMTC 0.14.3软件对各结局指标进行网状Meta分析。利用Stata软件绘制检验发表偏倚的漏斗图，并根据总有效率和不良反应对不同药物干预方案进行聚类分析。总有效率和不良反应发生率采用危险比（RR）及其95%可信区间（CI）为效应量指标，治疗后24 h尿蛋白定量和肌酐水平采用均数差（MD）及其95%CI为效应量指标。采用I2统计量检验研究的异质性，当I2≤50%时，认为研究间的异质性较小或不存在，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。通过累积排序概率曲线下面积（SUCRA）预测各药物干预方案疗效的优劣，并绘制各结局指标的SUCRA曲线图。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献7 411篇，经逐层筛选，最终纳入38个RCTs研究［11-48］，共3 034例患者。文献筛选流程及结果见图1。纳入文献的基本特征见表1，纳入研究的偏倚风险较低，具体情况见图2。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature enrollment

2.2 收敛性和不一致性检验 各结局指标的潜在标尺缩减参数（PSRF）值均接近于1，表示收敛性良好，因此本研究采用一致性模型分析结果可靠。节点劈裂法对各结局指标进行非一致性检验结果显示，直接比较和间接比较结果一致，不存在统计学的不一致性（P＞0.05）。

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 证据网络图 共纳入38项RCTs研究［11-48］，包含10种干预方案：激素（Pred）、霉酚酸酯（MMF）联合Pred、环磷酰胺（CTX）联合Pred、来氟米特（LEF）联合Pred、环孢素（CsA）联合Pred、中药疗法（TCM）联合免疫抑制剂（ISD）、单用TCM、单用MMF、单用LEF及支持治疗。理论上可形成45种不同的两两比较，纳入的研究中共存在40种直接比较和5种间接比较。10种干预措施的证据网络图见图3。

表1 纳入研究的基本特征信息表Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.2 网状Meta分析结果

图2 偏倚风险评价图Figure 2 Bias risk assessment of the included RCTs

图3 各干预方案的证据网络图Figure 3 Network-based evidence of each intervention scheme

2.3.2.1 总有效率 TCM联合ISD治疗进展性IgAN的总有效率高于单用TCM治疗〔RR=2.27，95%CI（1.14，4.65）〕、LEF联 合 Pred〔RR=2.14，95%CI（1.05，4.45）〕、CTX联合Pred〔RR=3.92，95%CI（2.06，7.37）〕、单用Pred〔RR=3.57，95%CI（2.11，6.32）〕、单用 LEF〔RR=5.88，95%CI（1.03，37.17）〕及支持治疗〔RR=6.25，95%CI（2.86，13.82）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05）；CsA联合Pred治疗〔RR=5.78，95%CI（1.97，18.86）〕、LEF联 合 Pred〔RR=2.86，95%CI（1.14，7.46）〕、MMF 联合 Pred〔RR=3.72，95%CI（1.60，9.66）〕、单用TCM〔RR=2.77，95%CI（1.25，6.03）〕治疗进展性IgAN的总有效率均高于支持治疗，差异均有统计学意义（P＜0.05）；CsA联合Pred治疗进展性IgAN的总有效率高于CTX联合Pred〔RR=3.73，95%CI（1.54，9.10）〕及单用Pred治疗〔RR=3.37，95%CI（1.52，8.13）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05）；MMF联合Pred治疗进展性IgAN的总有效率高于CTX联合Pred〔RR=2.37，95%CI（1.33，4.44）〕及单用Pred〔RR=2.13，95%CI（1.24，4.13）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。根据不同药物治疗方案IgAN总有效率的SUCRA曲线图，10种干预措施总有效率比较的排序结果为：TCM联合ISD＞CsA联合Pred＞MMF联合Pred＞LEF联合Pred＞TCM＞MMF＞Pred＞CTX联合Pred＞LEF＞支持治疗（见图4）。

2.3.2.2 不同药物治疗方案治疗进展性IgAN的不良反应发生率 网状Meta分析结果显示：MMF联合Pred〔RR=0.21，95%CI（0.09，0.49）〕、LEF联合Pred〔RR=0.16，95%CI（0.08，0.34）〕、TCM联合ISD〔RR=0.31，95%CI（0.13，0.72）〕、单用TCM〔RR=0.05，95%CI（0.01，0.22）〕、单用Pred〔RR=0.37，95%CI（0.18，0.73）〕及支持治疗〔RR=0.24，95%CI（0.06，0.87）〕治疗进展性IgAN的不良反应发生率低于CTX联合Pred，差异均有统计学意义（P＜0.05）；单用TCM治疗进展性IgAN的不良反应发生率低于TCM联合ISD〔RR=0.18，95%CI（0.05，0.66）〕、CsA联合Pred〔RR=0.09，95%CI（0.02，0.50）〕、MMF 联合 Pred〔RR=0.25，95%CI（0.06，0.99）〕及单用Pred〔RR=0.15，95%CI（0.04，0.59）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05）；LEF联合Pred治疗进展性IgAN的不良反应发生率低于CsA联合Pred〔RR=0.28，95%CI（0.09，0.90）〕及单用Pred〔RR=0.44，95%CI（0.23，0.86）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。根据不同药物治疗方案降低不良反应发生率的SUCRA曲线图，10种干预措施排序结果为：CTX联合 Pred＞CsA 联合 Pred＞Pred＞LEF＞TCM 联合 ISD＞支持治疗＞MMF联合Pred＞LEF联合Pred＞TCM（见图4）。

表2 不同药物治疗方案治疗进展性IgAN总有效率的网状Meta分析结果〔RR（95%CI）〕Table 2 The results of network meta-analysis of the overall response rate of different pharmacological regimens in the treatment of progressive IgAN

2.3.2.3 改善24 h尿蛋白定量效果 MMF联合Pred改善24 h尿蛋白定量效果优于CTX联合Pred〔MD=0.55，95%CI（0.25，0.85）〕、LEF联合Pred〔MD=0.53，95%CI（0.10，0.97）〕、支持治疗〔MD=0.72，95%CI（0.24，1.20）〕、单用TCM〔MD=0.66，95%CI（0.16，1.15）〕、单用MMF〔MD=0.62，95%CI（0.02，1.22）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05）；TCM联合ISD改善24 h尿蛋白定量效果优于CTX联合Pred〔MD=0.42，95%CI（0.09，0.75）〕、LEF联合Pred〔MD=0.40，95%CI（0.03，0.79）〕、单用Pred〔MD=0.41，95%CI（0.15，0.67）〕、单用TCM〔MD=0.53，95%CI（0.08，0.98）〕及支持治疗〔MD=0.59，95%CI（0.19，0.99）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05）；CsA联合Pred改善24 h尿蛋白定量效果优于CTX联合Pred〔MD=0.55，95%CI（0.04，1.06）〕、单用Pred〔MD=0.53，95%CI（0.07，1.01）〕及支持治疗〔MD=0.71，95%CI（0.11，1.32）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。根据不同药物治疗方案改善24 h尿蛋白定量效果的SUCRA曲线图，10种干预措施排序结果为：MMF联合 Pred＞CsA 联合 Pred＞TCM 联合 ISD＞LEF＞LEF联合Pred＞Pred＞CTX 联合 Pred＞MMF＞TCM＞ 支持治疗（见图 4）。

2.3.2.4 改善肌酐效果 TCM联合ISD治疗改善进展性IgAN肌酐效果优于LEF联合Pred〔MD=19.69，95%CI（0.68，39.49）〕及单用 Pred〔MD=14.50，95%CI（1.49，28.04）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05）；MMF联合Pred改善进展性IgAN肌酐效果优于单用MMF〔MD=45.66，95%CI（0.40，91.16）〕，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表5）。10种干预措施排序结果为：TCM联合ISD＞MMF联合 Pred＞LEF 联 合 Pred＞LEF＞CTX 联合Pred＞TCM＞CsA 联 合Pred＞Pred＞支持治疗＞MMF（见图4）。

2.4 聚类分析 基于总有效率和不良反应发生率的SUCRA值，对10种干预方案进行聚类分析，结果显示，TCM联合ISD、MMF联合Pred、LEF联合Pred及TCM的疗效和安全性均较好，CsA联合Pred虽然疗效较好，但安全性不理想；LEF、CTX联合Pred、Pred、MMF及支持治疗的疗效及安全性均无明显优势（见图5）。

2.5 发表偏倚 所纳入的RCTs的总有效率和不良反应的漏斗图基本对称，说明存在发表偏倚的可能性较小（见图6）。

3 讨论

有研究发现，肾脏病理改变、24 h尿蛋白定量和高血压等危险导致IgAN患者发展为ESRD的风险增加10～15倍［49-50］，因此，对于进展性IgAN的早期干预尤为重要。多项循证医学证据表明，糖皮质激素或ISD可以使部分进展性IgAN患者在一段时间内获益，然而，在一项关于Pred治疗IgAN全球评估（TESTING）的研究中发现，Pred确实对IgAN患者具有肾脏保护作用，但同时也带来了较为严重的不良事件的发生［51］；另一项关于ISD治疗进展性IgAN的大型RCTs研究（STOPIgAN）显示，在支持治疗的基础上增加ISD并不能显著改善IgAN患者的预后［52］。因此，如何权衡进展性IgAN治疗的最佳方案一直存在很多争议。

表3 不同药物治疗方案治疗进展性IgAN不良反应发生率的网状Meta分析结果〔RR（95%CI）〕Table 3 The results of network meta-analysis of the incidence of adverse reactions of different pharmacological regimens in the treatment of progressive IgAN

表4 不同药物治疗方案治疗进展性IgAN改善24 h尿蛋白定量效果的网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 4 The results of network meta-analysis of the effect of different pharmacological regimens on the improvement of For reducing 24 h urinary protein in patients with progressive IgAN

表5 不同药物治疗方案治疗进展性IgAN肌酐效果的网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 5 The results of network meta-analysis of the effect of different pharmacological regimens on improving serum creatinine in patients with progressive IgAN

图4 各干预方案不同结局指标的累积排序概率曲线图Figure 4 Cumulative probability curve of different outcome indicators of each intervention scheme

图6 各干预方案总有效率（左）和不良反应发生率（右）的漏斗图Figure 6 Funnel diagram of overall response rate （Left）and incidence of adverse reactions （Right）of each intervention scheme

图5 各干预方案聚类分析树状图Figure 5 Dendrogram of cluster analysis of each intervention scheme

本网状Meta分析研究结果显示，在治疗总有效率方面，TCM联合ISD和ISD联合Pred优于Pred和ISD的单独应用及支持治疗；在安全性方面，MMF联合Pred、LEF联合Pred和单用TCM的安全性较高；在改善24 h尿蛋白定量方面，MMF联合Pred、CsA联合Pred及TCM联合ISD的疗效优于其他方案；在改善血肌酐水平方面，TCM联合ISD、MMF联合Pred及LEF联合Pred的疗效显著优于其他方案。基于4个结局指标的综合分析，MMF联合Pred、TCM联合ISD、LEF联合Pred治疗进展性IgAN的疗效和安全性均较好，对24 h尿蛋白定量和血肌酐水平均有较好的改善作用；CsA联合Pred虽然疗效较好，但安全性欠佳；其他治疗方案在疗效及安全性方面均无明显优势。

IgAN是一种自身免疫性疾病，免疫复合物介导的“多重打击”导致肾小球的损伤和肾间质的纤维化。因此，ISD可能为IgAN的治疗带来一定益处。CTX是对B淋巴细胞分化和T淋巴细胞活性均有一定抑制作用的一种传统免疫抑制药物。多项临床研究发现，CTX联合Pred可以改善进展性IgAN患者的 24 h 尿蛋白定量［17，23］，但 WOO 等［53］发现，由于 CTX的细胞毒性，CTX联合Pred治疗进展性IgAN与支持治疗相比并无明显益处。本研究亦发现，CTX联合Pred治疗进展性IgAN的效果并不优于单用Pred。CsA是一种仅作用于T淋巴细胞的一种强效ISD。有研究发现，CsA可以稳定足细胞的细胞骨架，促进足细胞的修复，以达到减少尿蛋白的作用［54］；国内的一项研究发现，CsA联合Pred治疗进展性IgAN具有较好的远期疗效［14］。然而关于CsA治疗进展性IgAN的临床研究较少，CsA联合Pred对进展性IgAN预后的疗效和安全性尚需更多的RCTs证据才能得出结论。本研究发现，CsA联合Pred治疗进展性IgAN虽疗效较好，但在安全性方面并无优势。LEF是一种具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖活性的免疫调节剂。循证医学证据表明，与支持治疗相比，LEF联合中小剂量的Pred能够改善进展性IgAN患者的24 h尿蛋白定量，改善eGFR［54］，与CTX联合Pred治疗方案的疗效相当，但可明显降低患者不良反应的发生率［55］。MMF是一种新型的ISD，与CTX相比不良反应较小。TANG等［56］经过6年的随访研究发现MMF不仅可以改善中国IgAN人口的24 h尿蛋白定量，降低eGFR下降速率，且具有长期的肾脏保护作用。循证医学证据显示，MMF治疗IgAN疗效较好，不良反应轻微［57］，且在亚洲人口中效果更好［58］。中药联合ISD治疗IgAN正逐渐受到临床重视。中药的部分成分具有免疫抑制作用，且可以减少ISD使用带来的不良反应。循证证据研究发现中药治疗IgAN具有较好的临床疗效和较高的安全性［59-61］，本研究结果与之一致。

本研究存在一定的局限性：（1）纳入研究的样本量较小，可能使本研究结果的准确性受到限制；（2）仅有5个RCTs研究［13，15-16，18，26］报道了干预方案终点事件的发生情况，因此，无法对各治疗方案的远期疗效进行评价，其安全性有待进一步研究和评估；（3）除1项［16］研究外，其他研究均来自于亚洲，使本研究的结果无法说明种族差异是否影响各治疗方案的疗效；（4）本次研究未纳入各治疗方案中ISD的用量和治疗时间，可能会使研究结果产生一定偏差。

综上所述，对10种药物治疗方案各结局指标的综合比较，MMF联合Pred、TCM联合ISD、LEF联合Pred治疗方案可能是目前治疗进展性IgAN的最佳方案。然而，受研究的限制，上述结论仍需进一步的多中心、大样本的前瞻性随机对照临床试验的验证。对各方案治疗进展性IgAN远期疗效的观察，将更有利于制定进展性IgAN干预的最佳方案。

作者贡献：刘童童、占永立进行文章的构思与设计以及研究的实施与可行性分析，并对文章整体负责，监督管理；刘童童、王宇阳进行数据收集、整理，统计学处理，结果的分析与解释以及撰写论文；杨丽平、冒慧敏进行论文的修订；占永立负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。