白头翁汤口服联合美沙拉嗪灌肠治疗溃疡性结肠炎的效果

聂珍静 申文静 姚 蕊 王欣蕾

河北省唐山市丰润区人民医院消化内科，河北唐山 064000

溃疡性结肠炎（UC）病变主要局限于结肠、直肠黏膜及黏膜下层，以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为病理基础，表现为不同程度的里急后重感、腹痛、腹泻、黏液脓血便症状，属于慢性非特异性炎症性肠病，易反复发作，迁延难愈，甚至有癌变风险[1]。据报道，亚洲地区UC 年发病率为1.0/10 万～2.0/10 万，患病率为4.0/10 万～44.3/10 万，我国UC 患病率约为11.6/10 万[2]。美沙拉嗪是原卫生部合理用药专家委员会推荐的中轻度UC 药物，主要通过下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）发挥肠黏膜保护作用，安全性良好[3-4]。中医则认为UC 属于“肠澼”“痢疾”“久痢”等范畴[5-6]。白头翁汤最早见于伤寒论，是清热祛湿的代表方剂。刘史佳等[7]证实白头翁汤可改善葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC 小鼠异常代谢；王晓妹等[8]也报道，白头翁汤正丁醇提取物可有效改善DSS 诱导联合白念珠菌定植状态下的小鼠急性UC 结肠病理及免疫性损伤。基于此，本研究拟通过前瞻性对照研究方式探究白头翁汤在UC 中的临床应用价值，以期为UC 的临床治疗提供试验依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

将河北省唐山市丰润区人民医院（以下简称“我院”）2017 年1 月—2019 年5 月收治的120 例UC 患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组60 例。治疗组男29 例，女31 例；年龄18～64 岁，平均（45.27±13.19）岁；病程11 个月～37 年，平均（19.54±1.21）年；改良Truelove-Witts 标准轻度20 例，中度40 例；改良Mayo 活动指数3～5 分24 例，6～10 分36 例。对照组男25 例，女35 例；年龄20～65 岁，平均（44.59±12.87）岁；病程9 个月～40 年，平均（19.47±1.25）年；改良Truelove-Witts 标准轻度25 例，中度35 例；改良Mayo活动指数3～5 分23 例，6～10 分37 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①年龄18～65 岁；②符合《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[9]；③符合《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[10]；④入组时心、肝、肾、凝血功能正常；⑤病变范围局限于直肠，未达乙状结肠；⑥患者知晓研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①既往有消化道手术史；②合并UC 以外的炎症性肠病；③急性暴发、重度UC 患者或已并发肠穿孔、肠梗阻等严重并发症；④合并出血性疾病，如脑出血、胃出血等；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥入组前3 个月内参加或正在参加其他药物临床试验。

1.2 方法

对照组参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[9]进行一般治疗，包括补液，防治水、电解质、酸碱平衡紊乱，并对症处理临床症状等。同时采用美沙拉嗪（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，生产批号：100565-200701，0.25 g/片）灌肠治疗，1.00 g 美沙拉嗪溶于200 mL 生理盐水中，加温保留灌肠，全程密切监测患者生命体征及腹部体征变化情况，及时处理并发症。治疗组在对照组的基础上联合口服白头翁汤[11]。白头翁汤方药组成如下：白头翁15 g、黄柏12 g、秦皮12 g、黄连6 g。依据中医症状辨证施治，血便频多则加仙鹤草、紫草、槐花、地榆、牡丹皮，腹痛则加徐长卿、白芍、甘草，发热则加金银花、葛根。水煎煮，取汁300 mL，每日1 剂，早晚分服。两组均持续治疗12 周。

1.3 观察指标

①中医症状：参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[9]中热毒炽盛证症状特点及严重度评价方式评价两组治疗前后的中医症状评分，包括腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重4 个症状，均按无、轻、中、重对应0～3 分，分值越高症状越严重。②免疫功能：分别于治疗前后采集两组患者3 mL 外周血，采用CytoFLEX 型流式细胞仪（美国贝克曼公司）及其配套试剂盒检测外周血T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、自然杀伤细胞（NK 细胞）、CD4+/CD8+水平，应用MultiSet 软件分析；同时采用BN-ProSpec 特种蛋白分析仪（德国西门子公司）分析体液免疫指标（IgM、IgA、IgG）；③血清炎症因子：分别于治疗前后采用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（上海复星长征医学科学有限公司）检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平。④生活质量：分别于治疗前后采用简体中文版炎性肠病生活质量问卷（IBDQ）[12]评价两组患者生活质量，该量表包括肠道症状、全身症状、情感功能、社会功能4 个维度，共计32 个条目，单个条目分值1～7 分，总分与生活质量呈正相关。⑤不良反应：记录两组患者治疗期间是否有出血、恶心、呕吐等明显不良反应发生。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计学分析；计量资料均行正态分布及方差齐性检验，符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验，不符合正态分布则转化呈正态分布数据。计数资料以百分比表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医症状评分比较

治疗后，两组便下脓血或血便、腹痛、发热、里急后重评分均较治疗前显著下降（P ＜0.05），且治疗组上述各项中医症状评分均显著低于对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医症状评分比较（分，）

表1 两组治疗前后中医症状评分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

2.2 两组治疗前后外周血免疫水平比较

治疗后，两组CD4+、NK 细胞、CD4+/CD8+较治疗前上升，CD8+较治疗前下降（P ＜0.05），且治疗组CD4+、NK 细胞、CD4+/CD8+均显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后外周血免疫水平比较（%，）

表2 两组治疗前后外周血免疫水平比较（%，）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。NK 细胞：自然杀伤细胞

2.3 两组治疗前后体液免疫水平比较

治疗后，两组IgM、IgA、IgG 均较治疗前显著下降（P ＜0.05），且治疗组IgM、IgA、IgG 显著低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后体液免疫水平比较（g/L，）

表3 两组治疗前后体液免疫水平比较（g/L，）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

2.4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗后，两组血清炎症因子水平较治疗前显著下降（P ＜0.05），且治疗组血清炎症因子水平显著低于对照组（P ＜0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后IBDQ 评分比较

治疗后，两组IBDQ 评分较治疗前上升（P ＜0.05），且治疗组IBDQ 评分显著高于对照组（P ＜0.05）。见表5。

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较（pg/mL，）

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较（pg/mL，）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-6：白细胞介素-6；IL-8：白细胞介素-8

表5 两组治疗前后IBDQ 评分比较（分，）

表5 两组治疗前后IBDQ 评分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。IBDQ：炎性肠病生活质量问卷

2.6 两组不良反应比较

两组治疗期间均未见恶心、呕吐、出血等明显不良反应发生。

3 讨论

当前UC 的病因尚未完全阐明，也无特异性治疗药物，西医主要对患者症状、黏膜炎症进行诱导并维持缓解[13]。美沙拉嗪属于氨基水杨酸类制剂，是UC 的一线用药。相关指南推荐，中轻度UC 患者可口服或局部使用美沙拉嗪，该药可避免在小肠近端被吸收，而最大程度地在结肠发挥药效，通过抑制细胞因子及其他炎症介质的产生而发挥治疗作用[14-15]。但美沙拉嗪起效较慢，通常用药2～4 周才能获益，因此单药使用效果欠佳。不仅如此，美沙拉嗪停药后易复发，且药物副作用大[16-19]。中医古籍虽未见“溃疡性结肠炎”这一说法，但依据其证候特征可将其归于“泄泻”“久痢”“休息痢”等范畴。中医认为UC 病位在脾胃、大小肠，并与肝肾功能密切相关，脾胃虚弱则是UC 的基本病机，而湿、热、瘀、毒等时疫实邪、内伤饮食、情志不畅及先天不足则是诱因；本病病程漫长，病势缠绵，病变可累及脏腑阴阳气血，证候由实转虚，因虚致实，形成本虚标实、寒热错杂这一病机，再在病变中后期形成以湿热蕴结为主的本虚标实、寒热错杂的病理表现[20-22]。热毒炽盛证是UC 的中医证型之一，当以清热解毒、凉血止痢为治则。

白头翁汤是治疗UC 的主要方剂，方药中白头翁苦寒，清热解毒，凉血止痢，是为君药，可清热利湿导滞，止血生肌止泻。黄连、黄柏、秦皮为臣药，其中黄连、黄柏苦寒，清热燥湿止痢；秦皮苦寒而涩，清热燥湿，断下止痢。此四药合奏清热燥湿、凉肝解毒之效[23]。现代医学也证实，白头翁汤方药中白头翁可发挥抗菌、抗氧化、增强免疫及抗肿瘤等作用；黄柏则有明显的抗溃疡作用，能促进肠黏膜愈合；秦皮有效成分乙素可调控肠黏膜微血管，从而在肠黏膜修复过程中发挥抗感染、镇痛效果；而黄连可抗感染，抗肿瘤，防止UC 病情进一步进展[24-26]。基于现阶段白头翁汤与美沙拉嗪灌肠治疗对UC 患者中医症状、免疫功能、血清炎症因子及生活质量的综合报道较少见，本研究以中医症状、免疫功能、血清炎症因子、生活质量为主要观察指标，分析其临床应用价值，以期为UC 的中西医结合治疗提供试验依据。

本研究结果显示，与应用单药美沙拉嗪灌肠比较，联合口服白头翁汤治疗对中医症状的改善更为显著，而在免疫功能、血清炎症因子等方面也有同样表现。单药美沙拉嗪灌肠或联合口服白头翁汤治疗均能在一定程度上改善UC 患者外周血免疫、体液免疫、血清炎症因子水平，但联合白头翁汤可发挥协同改善作用，获益更佳。这与马乾章等[27]的报道结论相似。而在生活质量上，联合白头翁汤的治疗组生活质量也优于单药美沙拉嗪灌肠治疗的对照组，分析这与联合用药对患者中医症状、免疫功能及血清炎症因子的改善密不可分。且两组治疗期间未见不良反应发生，提示联合应用白头翁汤安全性良好。范永强等[28]也报道，在口服美沙拉嗪肠溶片基础上联合白头翁汤的总有效率较高，但其未分析免疫功能、血清炎症因子及生活质量。缪志伟等[29]的一项关于白头翁联合美沙拉嗪的meta 分析也证实，联合用药对改善腹痛[WMD=-0.69，95%CI（-1.37，-0.01）]和脓血便症状[WMD=-0.55，95%CI（-0.63，-0.48）]优势更显著。

综上所述，对UC 患者而言，在单药美沙拉嗪灌肠治疗的基础上联合口服白头翁汤可发挥一定协同作用，对患者中医症状、免疫功能、血清炎症因子、生活质量的改善更为显著，值得临床重视。