门冬胰岛素注射液治疗妊娠期糖尿病患者的效果及其机制

胥 东 郑皓宇 张慕玲

南京医科大学附属淮安第一医院妇产科，江苏淮安 223300

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）主要指妊娠过程出现不同程度糖耐量异常，属于妊娠期常见并发症。相关文献[1-3]提示，糖脂代谢紊乱与GDM 的发生、发展过程密切相关，可增加巨大儿、早产、胎膜早破和呼吸窘迫综合征等并发症的发生率，威胁母婴健康，因此有效控制血糖已成为临床GDM 治疗的重要准则。

二甲双胍是临床常用的降糖药物，具有减少肝脏输出葡萄糖的能力，并能帮助肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏从血液中吸收更多的葡萄糖，从而降低血糖水平[4]。相关研究[5-6]提示，及时补充外源性胰岛素更有助于控制血糖水平，而且联合用药还可最大限度地降低胰岛素抵抗的发生率，但具体临床疗效和安全性还有待进一步验证。本研究探讨门冬胰岛素联合二甲双胍治疗GDM 患者的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年2 月—2018 年10 月于南京医科大学附属淮安第一医院（以下简称“我院”）妇产科收治的120 例GDM 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为联合组和对照组，各60 例。联合组年龄21～36 岁，平均（28.2±2.3）岁，确诊孕龄（24.8±2.0）周，其中初产妇34 例、经产妇26 例，干预前体重指数（BMI）（26.9±1.8）kg/m2，空腹血糖（FPG）（8.93±0.62）mmol/L；对照组年龄21～38 岁，平均（28.1±2.6）岁，确诊孕龄（25.1±1.8）周，其中初产妇39 例、经产妇21 例，干预前BMI（27.0±2.1）kg/m2，FPG（8.82±0.58）mmol/L。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

研究经我院医学伦理委员会同意后实施，与患者家属签署知情同意书。纳入标准：①GDM 患者的诊断标准参考2010 年国际糖尿病与妊娠组织推荐的诊断标准[7]：所有妊娠妇女于妊娠第24～28 周期间行OGTT实验，正常空腹血糖＜5.1 mmol/L、OGTT 1 h 后血糖＜10.0 mmol/L、OGTT 2 h 后血糖＜8.5 mmol/L，其中任何一个值异常即可诊断；②纳入研究对象经过至少1 个月的饮食及生活方式干预未能达到降糖目的；③研究对象均在我院建卡并接受产前检查；④均为单胎妊娠；⑤GDM 确诊孕龄22～28 周，无家族史。排除标准：①伴有妊娠高血压、妊娠期胆汁淤积症、子宫及卵巢疾病；②生殖系统感染疾病；③妊娠前患有糖尿病；④伴有其他系统的严重疾病或遗传性缺陷。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均给予二甲双胍进行控糖治疗：两组所用相同药物均为同一生产批次，二甲双胍（齐鲁制药有限公司，国药准字H20080211，批号：B14201601084，0.5 g×20 片），每次20 mg/kg，每天1 次口服；联合组在对照组基础上给予门冬胰岛素治疗：门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司，批号：S20100088）皮下注射每天1 次，每公斤体重每天0.5～1.0 U，所有患者均持续治疗3 个月。

1.2.2 观察指标 取患者清晨治疗前后空腹肘静脉血5 mL 及尿液10 mL，3000 r/min 离心（离心半径30 mm）10 min 后取血清及尿液上清液，全自动生化分析仪（美国GE 公司，型号SH-1000）检测并对比两组干预前后FPG、餐后2 h 血糖 （2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）；酶联免疫法检测胱抑素C（Cys-C）；酶标仪（美国贝克曼公司，型号BKM-800）检测高同型半胱氨酸（Hcy）；电泳法检测N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）水平；免疫比浊法检测尿微量白蛋白（mALB）水平，相关试剂盒均购于南京建成生物研究所，生产批号：20 160121；对比两组妊娠并发症及分娩情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验；以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血糖控制情况比较

两组干预前FPG、2hPG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。干预后，两组FPG、2hPG、HbA1c水平均低于干预前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者Cys-C、Hcy、NAG 及mALB 水平比较

两组干预前Cys-C、Hcy、NAG、mALB 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。干预后，两组Cys-C、Hcy、NAG、mALB 水平均低于干预前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者并发症及分娩情况比较

两组羊水过多、低血糖及剖宫产发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表1 两组患者血糖控制情况比较（）

表1 两组患者血糖控制情况比较（）

注：与同组干预前比较，*P ＜0.05。FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白

表2 两组患者Cys-C、Hcy、NAG 及mALB 水平比较（）

表2 两组患者Cys-C、Hcy、NAG 及mALB 水平比较（）

注：与同组干预前比较，*P ＜0.05。Cys-C：胱抑素C；Hcy：高同型半胱氨酸；NAG：N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶；mALB：尿微量白蛋白

表3 两组患者并发症及分娩情况比较[例（%）]

2.4 两组新生儿情况比较

联合组巨大儿发生率低于对照组（P ＜0.05）；两组新生儿黄疸、呼吸窘迫、新生儿低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

表4 两组新生儿情况比较[例（%）]

3 讨论

流行病学研究[8]显示，我国GDM 发生率为1.2%～4.9%，近年来呈明显升高趋势。妊娠期代谢功能的失代偿改变和胰岛素抵抗的异常增加是现阶段普遍认为的GDM 病理生理基础，糖尿病孕妇的临床表现复杂，母子均存在较大风险，需给予足够的重视，并尽早采取有效的治疗[9-11]。

二甲双胍是临床诊断糖尿病治疗的最广泛药物，可通过有效控制肝糖原的分解并强化外周组织胰岛素受体敏感性，进而更有效调节胰岛素，降低血糖[12-15]。皮下注射胰岛素是治疗糖尿病的安全、有效方法，可在短时间内修复胰岛β 细胞功能并能缓解机体的高糖毒性，进而有效控制血糖[16-19]。本研究结果显示，联合组干预后的FPG、2hPG、HbA1c水平均显著低于对照组。上述结果提示，二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期高血糖更有利于降低患者血糖水平。皮下注射胰岛素对胰岛β 细胞具有良性影响并降低胰岛细胞负担的作用，有利于缓解机体损伤并改善GDM 的症状，进一步提高控制血糖的效果。二甲双胍与胰岛素治疗相配合，促进胰岛素受体与外源性胰岛素结合，进一步降低胰岛素的使用剂量并强化胰岛素的临床效果，提高血糖的控制能力。

Cys-C 属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是评价肾小球滤过功能的重要指标；高水平的Hcy 可能会损害血管内皮细胞，导致血管供氧不足或痉挛并加速血管内皮细胞凋亡，进而增加患者动脉粥样栓塞等血管疾病的发生率；NAG 属于细胞内溶酶体酶，当机体缺氧、缺血及毒素凝集时，其水平会快速升高；mALB 是大分子蛋白质，尿液水平较高时提示肾小球基膜通透性改变[20-23]。本研究结果显示，联合组干预后的Cys-C、Hcy、NAG、mALB 水平均显著低于对照组。上述结果提示，二甲双胍联合门冬胰岛素治疗GDM 对肾功能具有一定的保护作用。高血糖可导致肾脏血流动力学异常及肾脏血糖代谢紊乱，表现为肾小球高灌注和高滤过，进而导致肾功能损伤，但二甲双胍联合门冬胰岛素更有助于控制患者血糖，进而通过调节血流动力学及糖代谢等降低肾脏滤过等压力，进而更有助于保护肾脏；另外，对于单纯的胰岛素治疗，患者后期极易出现胰岛素抵抗而导致血糖控制不佳，二甲双胍属于胰岛素增敏剂，可有效解决胰岛素抵抗问题，进而提高血糖的控制能力，进而保护肾脏功能。

进一步对干预后并发症、分娩方式及新生儿结局比较发现，联合组的巨大儿发生率低于对照组，其余均无显著性差异。上述结果提示，二甲双胍联合门冬胰岛素治疗GDM 有助于降低巨大儿的发生率。门冬胰岛素是将门冬氨酸替代胰岛素中脯氨酸制成的人工胰岛素，活性与天然胰岛素相当，但吸收更好，不仅能抑制机体合成肝糖原，还可促进机体利用和摄取葡萄糖，更有利于控制餐后血糖，低血糖发生率较低，安全性较高。相关研究[24-28]提示，GDM 使用胰岛素治疗更有利于减少高血糖诱发的并发症，保障母婴健康，这也与本研究结果一致。

先前的研究多是针对GDM 的单药研究，但联合用药已成为GDM 的用药趋势，本研究提示二甲双胍联合门冬胰岛素治疗GDM 具有更好的控糖效果，同时对肾功能具有一定的保护作用，可以有效降低巨大儿的发生率，为临床GDM 的治疗提供数据参考。