索他洛尔治疗心律失常的临床研究进展

2021-01-06李磊秦剑飞

世界最新医学信息文摘 2021年42期

李磊，秦剑飞

（1.山东省军区淄博第一离职干部休养所门诊部，山东淄博；2.解放军第九六〇医院淄博医疗区超声科，山东淄博）

0 引言

心律失常属于临床心内科常见疾病，可单独发病，也可与其他心血管疾病并发，是由于窦房结或结构以外发生激动，导致激动传导缓慢、阻滞或出现经异常通道传导。其预后质量与心律失常根源病因、诱因、病情演变趋势、对血流动力学障碍影响程度等因素有关，若不及时控制病情进展，将可能导致疾病突发性发作，出现持续累及心脏致其衰竭，甚至猝死等不良结局发生[1]。由于心律失常临床症状、类型及血液动力学存在个体差异性，因此临床主要采用个体针对性治疗。索他洛尔属于兼有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药物，具有良好长期用药的安全性，可以有效预防心房颤动患者复发，对于治疗室性心律失常、房性早搏等有着较好疗效，也可联合植入型心律转复除颤器（ICD）术给予术后辅助治疗。因此索他洛尔在心律失常治疗中应用效果显著，治疗心律失常疾病类型范围较广，具有较好控制疾病进展、预防疾病复发的疗效，且长期用药安全性良好，能够降低抗心律失常长期用药副作用，提高药物治疗安全性[2]。相比于其他抗心律失常药物，有着较高的优越性和临床使用价值。在这样的前提下，索他洛尔在当前心律失常应用中已经开始得到了越来越多的关注，并在临床治疗心律失常上开始得到了较好使用。下面对索他洛尔治疗心律失常的应用进展进行叙述。

1 心律失常临床治疗

心律失常是由于心脏活动起源以及传导障碍导致出现心脏搏动频率及节律出现异常，心律失常范畴较广。心律失常治疗原则为控制心律失常、去除病因病灶、改良宿主基质、预防其他并发症及预防疾病复发[3]。临床一般分为非药物治疗及药物治疗。抗心律失常治疗药物种类较多，尚无统一分类标准，一般根据心律失常类型进行对症用药[4]。临床分类如下：根据发作频率分类，一般分为快速性心律失常（房性、交界线、室性早搏、窦性、室上性及室性心动过速、扑动、颤动）及缓慢性心律失常（窦性心动过缓、停搏、心室自主心律、房室及心室内传导阻滞）；根据起源部位分类，一般分为室上性及室性心律失常（多见于早搏及心动过速）[5]；根据持续时间分类，分为持续性心律失常（连续发作时间＞30 s）、阵发性心律失常（连续发作时间＜30 s）、间歇性心律失常（正常心律与失常心律交替出现）；根据性质分类，一般分为良性（无器质性心脏病，且发作后无明显症状，对血液动力学影响相对较小，预后较好）、潜在恶性（介乎良性与恶性之间，预后较差）、恶性（多发生于器质性心脏病，预后质量较差，血液动力学影响相对严重，发作后症状明显）[6]。根据不同类型心律失常发病机制选择抗心律失常用药，一般药物对心脏不同原理主要分为以下四类，Ⅰ类：即钠通道阻滞药，包括适度阻滞钠通道药物（常见药物奎尼丁）、轻度阻滞钠通道药物（常见药物利多卡因）、明显阻滞钠通道药物（常见药物普罗帕酮）[7]；Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断（代表性药物普萘洛尔）；Ⅲ类：延长动作电位（代表性胺碘酮、索他洛尔等）；Ⅳ类：钙通道阻滞剂（代表性药物维拉帕米）。虽然近年来抗心律失常技术日益增多，且具有较好疗效，但是抗心律失常药物仍然是临床不可或缺的基础治疗方法。由于长期服用抗心律失常药物存在不同程度副作用，部分药物甚至可能引起严重室性心律失常、心脏传导阻滞等致命性风险症状。因此临床选择安全、有效、经济效益高的抗心律失常药物具有重要意义。CAST试验中证实Ⅰ类药物易加重窦房结异常及心衰，用药存在频率依赖性，不适用于有心肌梗死、心力衰竭等器质性心脏病患者，但这类型患者又属于心律失常高发性人群，Ⅱ类药物同样存在抑制房室结传导风险，Ⅳ类存在抑制心脏自主活动、减缓心率的作用[8]；因此临床最常用药物为Ⅲ类药物。索他洛尔属于Ⅲ类抗心律失常药物，并兼具有Ⅱ类抗心律失常作用，适应证可以涵盖多种室性心律失常、心房扑动以及心房颤动等。目前国内外诸多指南对其临床应用进行推荐，国内临床应用也开始逐渐广泛，但是临床研究性相对有限[9]。由此可见，索他洛尔对于心律失常治疗的重要性，对于其应用研究进展展开叙述具有较高的临床价值。

2 索他洛尔治疗心律失常的实施方法和进展

正是因为索他洛尔在心律失常治疗中能够取得较好效果，因此在当前临床实践也开始得到了较好使用。下面对索他洛尔治疗心律失常的实施方法和应用进展进行叙述。

2.1 索他洛尔药代动力学特征及药理学作用

索他洛尔在心律失常治疗中，属于应用较为广泛的Ⅲ类抗心律失常药物。从药代动力学来讲，索他洛尔属于水溶性用药，经口服治疗，在小肠中吸收良好，2～3 h血液浓度可达到峰值状态，切无肝脏首过效应[10]。其用药生物利用度可达到95%～100%，当与食物同时服用时其生物利用度将降低20%左右，经血液透析治疗后将会降低血药浓度20%～40%。不与机体内血浆蛋白结合，主要以游离型药物分布于血液或组织中，无需进行生物转化，可以轻易透过胎盘屏障，不易穿过血脑屏障，也不会进入人体中枢神经系统，对于机体影响相对较小，安全性较高。索他洛尔药物血液浓度与其用药剂量存在较高线性正相关，约达80%～90%可经肾小球及肾小管滤过后经尿液排泄[11]。从药理作用来讲，其一，索他洛尔对于钾、钠离子通道电流有一定影响作用，其主要作用是通过抑制快速激活延迟整流钾通道（IKr），且不抑制缓慢IKr，其D-和L-异构体具有基本等效的IKr阻滞特性；此外还可以时间依赖性的增大晚钠电流（INa-L），影响心律失常[12]。其二，索他洛尔对于心肌电生理有一定影响作用，其主要作用与β肾上腺素能受体阻滞有关，是通过阻断IKr电流，延长心房及心室肌细胞动作电位时程（APD）及有效不应期（ERP）；其延长程度与用药剂量之间存在密切相关性；索他洛尔可以有效延长长房室结ERP、房室旁路前向、逆向ERP，其心电图QT间期延长与血清间药物浓度存在密切相关性；此外该药物对于IKr阻滞有着逆频率依赖性，可能出现心律较慢时，QT间期出现过度延长，并表现出尖端扭转型室性心动过速（VT）可能性，但由于该药物同时兼有β受体阻滞，可以起到一定的保护作用，因此对其致心律失常不良作用相对较小。其三，索他洛尔的抗心律失常作用如下，索他洛尔具有β受体阻滞作用，当小剂量用药（＜25 mg）时，索他洛尔具有非选择性β受体阻滞作用，当血浆浓度超过800 ng/ml时，β受体阻滞效应相对明显。若用药剂量＞80 mg，索他洛尔可以产生Ⅲ类抗心律失常作用，通过特异性阻滞IKr，减缓窦性频率，抑制房室传导，延长心房、心室的APD、ERP，且用药剂量与其APD、QT间期延长存在较高线性正相关关系[13]。此外该药物还可以有效降低血压。因此使用索他洛尔，在心律失常治疗中应用效果较好，具有较高的使用价值。

2.2 索他洛尔在心律失常治疗中的临床应用

室上性心律失常包括心房颤动（AF）、其他类型（包括房性早搏、房性心动过速、阵发性室上性心动过速（室上速））等。针对心房颤动（AF），索他洛尔在维持窦性心律上具有较好疗效，于《2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南》中提出，推荐一线用药索他洛尔，可以有效预防心房颤动复发，维持窦性心律。对于阵发性及持续性AF，索他洛尔的依从性较高、心血管及肺部不良反应事件较少[14]。对于心胸外科术后AF防治中，索他洛尔具有肾上腺素阻断及延长动作电位、复极时限的双重作用机制，可以预防交感神经活性增强引发的围手术期心律失常，同时可以产生终止或预防心房扑动及颤动发作的作用，起效相对较快。针对室上性心动过速（室上速），索他洛尔具有延长心房、心室的APD、ERP，抑制房室传导，特异性阻滞IKr功效，因此该药物对于各种因素引发的室上性心动过速均有着显著影响效果，可以通过选择性β受体阻滞，减慢室上性心动过速时的心室率，阻滞房室折返性室上速前向及逆向传导，对于房室结双径路（慢-快传导）参与的室上性心动过速均有着显著疗效，且可以预防阵发性室上速反复发作[15]。针对房颤、房扑，索他洛尔作为β受体阻滞剂，可以降低患者心室率，增加复律可能性，索他洛尔可以有效抑制心肌病、冠心病的室性期前收缩、心动过速等。室性心律失常主要包括室性早搏（VPB）、室速，索他洛尔针对室速复发、持续性室速患者效果与胺碘酮相当或明显优于，对于植入型心律转复除颤器后辅助治疗药物，可以降低室速复发概率，并减少电击率，降低除颤阈值。在当前的研究中，也对索他洛尔在心律失常治疗中的效果进行了探讨。张学平等[16]研究中，即对索他洛尔治疗心律失常的效果进行分析，结果显示，应用索他洛尔治疗患者的效果明显高于应用美托洛尔治疗患者，且索他洛尔治疗患者的心功能指标（心脏射血分数、左心室舒张期内径、左心室短轴缩短率）改善指标明显优于美托洛尔治疗患者；索他洛尔治疗患者QT离散度（QTd）及及校正QT离散度（QTcd）均明显低于美托洛尔治疗患者。其中QT离散度越长表明心脏复极出现延缓，指标水平越长，表明患者在出现心律失常复发及危险率越高。而索他洛尔可以通过加强钙离子内流，刺激心肌收缩，继而延长复极相和心脏组织动作电位过程，收缩其离散度，保持患者机体心电活动平衡及稳定性，防止疾病进一步恶化。胡志成等[17]研究中，即分析了抗心律失常药物应用于预防房颤消融术后房扑效果，结果显示，索他洛尔可以降低术后房性快速性心律失常复发率，维持窦性心律效果更佳理想。相较于普罗帕酮及胺碘酮应用存在局限性，索他洛尔不仅在维持窦性心律成功率上更高，且在儿童及胎儿房扑治疗中，仍然被认作更加安全及有效。王宝刚[18]研究中，即对盐酸胺碘酮片以及盐酸索他洛尔片应用于心律失常中的临床治疗效果以及经济性效益进行分析，其研究结果显示，应用盐酸索他洛尔片治疗患者的房性、室性以及交界性早搏数均明显低于应用盐酸胺碘酮片治疗患者，同时应用盐酸索他洛尔片治疗患者的用药成本明显低于应用盐酸胺碘酮片治疗患者。胺碘酮片与索他洛尔均为Ⅲ类抗心律失常用药，胺碘酮片兼具轻度Ⅰ和Ⅳ类抗心律失常药物特性，用药成本相对较高；而索他洛尔属于外消旋混合物，其成分含有左旋、右旋两组异构体 ,可以帮助患者消除机体内折返激动，抑制心肌、心房传导纤维，降低窦房结自律性，且用药成本相对较低。

2.3 不良反应

索他洛尔用药相关不良反应几乎与其β阻滞剂活性、Ⅲ类抗心律失常药物的QT延长导致扭转性室速、电解质紊乱、用药剂量存在密切关联性。米娜瓦尔·阿不都克力木等[19]研究中，对不同抗心律失常药物治疗效果及安全性进行对比，其结果中显示，应用索他洛尔治疗患者表现出低血压（6.67%）、心率下降（5.00%）、发热（8.33%）、呼吸困难（5.00%）、乏力（6.67%）。此外索他洛尔联合其他延长QT间期药物易降低生物利用度，出现心律失常事件，因此临床用药时需要把握索他洛尔用药剂量，密切关注心律失常患者基础表现，进行心电监测，一旦发现不良反应或异常情况，需要及时采取措施，防止患者出现其他严重并发症及用药相关不良反应。