VEGF 在非小细胞肺癌中的研究进展

吴永坤，王宇飞，郭占林(通信作者)

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059;2.内蒙古医科大学附属医院胸外科，内蒙古 呼和浩特 010050)

0 引言

肺癌在所有恶性肿瘤中发病率和死亡率占据首位[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）占据肺癌的绝大部分[2]。肺癌的治疗手段很多，但是效果都不理想。发生转移是肺癌预后不好的关键原因，研究发现新生血管是肿瘤生长、转移必不可少的因素[3]。肿瘤血管新生是由多种因子来调节的。在众多的因子中，最重要的因子是 VEGF 和相应的受体 VEGFR[3-4]。目前以这些因子为基础的抗血管药物成为研究热点，许多药物已允许应用于临床中。本文就VEGF 与非小细胞肺癌的发生发展、治疗、预后、不足等做一综述。

1 VEGF 概述

血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮特异性生长因子。它有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PLGF）等几个亚型。平常说的VEGF 即VEGF-A，又称血管通透因子，可促进血管新生，增加血管的通透性[5]。VEGF-B 在非新生血管形成的肿瘤中起作用。VEGF-C 和VEGF-D 与淋巴管的生成有关系[5-6]。VEGF-E是潜在的新生血管形成因子。PLGF 与VEGF-A 作用相近。VEGF-A 通过血管新生参与肿瘤的血行转移，VEGF-C 和VEGF-D 通过参与淋巴管的生成与肿瘤的淋巴转移密切相关，是本文讨论的重点。

2 VEGF 与NSCLC 发生发展

氧气和营养物质是肿瘤生长所必须的，由肿瘤的血管来提供。当肿瘤体积大于2-3mm3时，为了使肿瘤继续生长，则需要独立的血供来提供营养物质[8,9]。非小细胞肺癌也是如此。血管生成是由一系列因子相互调控的。这些因子中，VEGF 是关键因素。肿瘤细胞和间质组织生成VEGF，VEGF与酪氨酸激酶受体VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (Flk-1/KDR)、VEGFR-3 相结合，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、三磷酸肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）双通路以及蛋白激酶C（PKC）通路。信号通路打开后，开始形成新生血管。非小细胞肺癌的生长、血行转移、淋巴转移以及胸腔积液的产生与VEGF 有关。

2.1 VEGF 与非小细胞肺癌的血行转移

VEGF 与血管内皮上相应的VEGF 受体（VEGFR）结合，血管生成的“开关”被打开，出现新生的血管。新生血管为NSCLC 带来营养，促进肿瘤生长，也为肿瘤转移提供了途径。S Yano[10]等研究了裸鼠脑转移模型中血管生成的分子机制，通过向裸鼠颈内动脉注入非小细胞肺癌细胞株，制作出脑转移模型，发现脑转移模型中出现许多的新生血管，测得的VEGF mRNA 和蛋白的表达明显升高了。结果表明VEGF 的表达与血管新生呈正相关，说明VEGF 在NSCLC 的生长、血行转移中起关键作用。

2.2 VEGF 与非小细胞肺癌的淋巴转移

有研究指出[11,12]VEGF 参与了肿瘤的淋巴转移，VEGF可能与淋巴结转移，淋巴管浸润和术后不良有关。近年来人们发现VEGF-C 可以与淋巴管内皮上的相应的VEGF-C 受体（VEGF-R3）相结合，调节肿瘤的淋巴管增生，进而促进肿瘤的淋巴转移，在肿瘤的淋巴道转移中有着重要的作用[14-15]。但目前还没有明确VEGF-C 参与淋巴管生成、促进淋巴转移的具体机制。临床上通常做CT 或者PET-CT 来判断肺癌患者是否存在淋巴转移，存在一定误差。目前有研究指出血清中VEGF-C 的水平可以预测肺癌是否存在淋巴转移，但是具体方法、确定性与否还没有实验能证明。

2.3 VEGF 与恶性胸腔积液

肺癌存在胸膜转移会导致患者出现恶性胸腔积液。许多研究[13，16-17]认为VEGF 是导致胸腔积液最重要的原因。VEGF 可以使血管壁的通透性增加，导致血管内液体渗出到胸膜腔，从而导致胸腔积液。胸水中查到恶性肿瘤细胞是目前诊断恶性胸腔积液的金标准。良性胸腔积液多为漏出液，而恶性胸腔积液多为渗出液，VEGF 会导致渗出液增加，所以有研究发现VEGF 可以鉴别良、恶性胸腔积液。Yan Gu[14]等采用酶联免疫吸附法检测两组胸腔积液（良性30 人、恶性35人）患者胸水和血清中VEGF 的含量。发现胸水中VEGF 量对鉴别良、恶性胸腔积液敏感性和特异性高。证明恶性胸水的形成离不开VEGF。良、恶性胸腔积液中VEGF 的量存在差别，有助于鉴别诊断。

3 VEGF 与NSCLC 治疗

四十多年前，Folkman[19]就提出抑制肿瘤血管生成，来治疗恶性肿瘤的假设。到目前为止，许多抗血管药物被研发并被批准应用到临床中[20]，多用于晚期非小细胞肺癌、转移性肿瘤的治疗。这些药物能让肿瘤非正常的血管趋向正常化，抑制新生血管形成，从而达到抗肿瘤治疗的目的。这些药物主要分为以下几类[21]：①抗 VEGF 的抗体(如贝伐珠单抗)；②可溶性 VEGF 受体(如阿柏西普)；③抗 VEGFR 的抗体(如雷莫芦单抗)；④多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(如索拉菲尼、尼达尼布、呋喹替尼、阿帕替尼、安罗替尼等)；⑤调节 VEGFR 表达的多靶点药物(如重组人血管内皮抑制素注射液)。

临床上抗血管药物与化疗药物、免疫抑制剂等联合治疗晚期NSCLC 取得了很好的疗效。下面介绍几种在临床上治疗晚期NSCLC 较常见的抗血管生成药。贝伐珠单抗是一种抗VEGF 的抗体，能够与VEGF 特异性结合，从而阻止了VEGF 与内源性受体（VEGFR-2）的结合[22-23]，抑制血管新生、降低了血管的通透性，防止产生胸水[18]，阻止肿瘤的发展。目前已经应用到一线的治疗中。David H Johnson[23]等做了两组治疗晚期非小细胞肺癌的实验，一组患者使用贝伐单抗+卡铂和紫杉醇，另一组单独使用卡铂和紫杉醇，发现贝伐单抗+卡铂和紫杉醇可以延缓肿瘤的进展时间，对晚期非小细胞肺癌患者有益。在ECOG4599 和AVAIL III 期临床试验中，证实了贝伐单抗联合化疗能使晚期或转移的非小细胞肺癌患者获益[25-28]。对878 例复发或晚期非小细胞肺癌患者进行了实验，其中444 人使用紫杉醇+卡铂化疗方案，另外434 人使用贝伐单抗+紫杉醇和卡铂化疗方案。化疗了6 个周期，最后发现使用贝伐单抗+紫杉醇和卡铂化疗方案的患者生存期较长。贝伐珠单抗也可以用于治疗肿瘤患者产生的胸水，并且疗效肯定。有报道[18]贝伐珠单抗可以与化疗药物静脉输注，还可以胸腔灌注，都能够缓解胸水所导致的压迫症状。但还没有高质量的实验来对比两种方法的疗效、安全性的差异。胸腔内给药的剂量和疗程缺乏统一标准，未来需要开展大样本多中心的临床研究来进一步证实。

阿帕替尼是一种口服药，是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。在一项研究中[29-30]，用阿帕替尼+ 多西他赛的方案治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌，结果发现患者的无进展生存期（2.92 个月）、中位生存期（6 个月）改善，粒细胞减少是该研究的不良事件。证明阿帕替尼+多西他赛方案治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌是有效且安全的。阿帕替尼与其他药物（包括化疗药物、免疫抑制剂等）联合应用的研究[31-33]取得了一定成果。但距离我们的期望还有些距离。

Bao-hui Han[34]等在一项试验中评估TC 方案（紫杉醇+ 卡铂）和TC+ 恩度方案（紫杉醇+ 卡铂+ 恩度）在晚期NSCLC 中的疗效。共纳入126 例晚期NSCLC 患者。TC 对照组和TC+恩度组分别有63 例患者。TC +恩度组的生存时间延长（17.6 个月 vs 15.8 个月）、无进展生存率提高（78.3%vs 58.8%）。结果表明TC+恩度可降低早期（24 周）疾病进展的风险，可作为晚期NSCLC 的一线治疗。一项恩度+NP方案（长春瑞滨+顺铂）治疗晚期非小细胞肺癌的Meta 分析中[35]，NP+恩度组的一年生存率高于NP 组，差异有统计学意义（RR=1.70，95%CI 1.07-2.89；P＜0.05）。恩度+NP 化疗方案可改善晚期NSCLC 患者的预后。很多研究[36-39]都证明恩度联合化疗使晚期NSCLC 患者受益，而且不会增加风险。恩度在治疗肺癌导致的胸腔积液方面也很有前途，但是需要更多的实验来证明具体使用方法及风险等。

4 VEGF 与NSCLC 预后

NSCLC 的预后与TNM 分期有关系。血管新生是NSCLC发生发展的关键因素，那么血清中或胸腔积液中的VEGF 水平与NSCLC 的预后有联系吗？Ioannis Gkiozos[40]等在一项前瞻性研究中，评估晚期NSCLC 患者的血清和胸腔积液中VEGF 的预后意义。在单变量和多变量分析中，血清、胸水中高水平VEGF 与总生存期和无进展生存期降低显着相关。表明血清、胸水中VEGF 水平升高可能是晚期NSCLC 患者生存较差的独立预测因素。Mohammad Chakra[41]等对451 例NSCLC 患者进行了研究，中位随访时间为13 年9 个月，通过定量测量血清中VEGF 水平。发现循环中VEGF 分布根据疾病阶段，淋巴结状态不同而有显着差异，其中在转移阶段，纵隔淋巴结阳性的情况下观察到的水平最高。血清高水平VEGF 不是NSCLC 预后的独立决定因素，因为它与疾病阶段和淋巴结状态高度相关。两项研究无法进行比较，因为研究的方式与方法不同，但是都表明在晚期NSCLC 中，血清高水平VEGF 可能与生存率降低有关。

5 不足与展望

VEGF 在NSCLC 发生发展中起着非常重要的作用，与NSCLC 的生长、转移、侵袭性增加有关。目前根据VEGF/VEGFR 及其信号通路为靶点的抗血管药物在NSCLC 中的应用越来越多，但是还是达不到理想的水平。可能的原因有很多，例如：①可能与NSCLC 复杂的血管形成程有关；②由于抗血管药物导致肿瘤血供减少，促进肿瘤乏氧，从而使肿瘤侵袭性进一步增加；③抗血管药物多是抑制新生血管，而肺部本身血供丰富，无法完全阻断肿瘤的血供。更多关于VEGF 与NSCLC 的实验正在进行当中，希望会有更进一步的发展。