cGAS-STING 与系统性性红斑狼疮的相关性研究进展

黄振宇，李凤珍

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西国际壮医医院，广西 南宁 530201）

0 引言

许多感染与非感染性炎症的中心环节是在于研究相关细胞其细胞质里的DNA 识别、转录与表达。在被病原微生物感染的过程中天然免疫（也称固有免疫）是机体的第一道“防盗门”，且非自身核酸的检测模式构成固有免疫系统的整体感知功能。即机体被病原微生物侵入之后，固有免疫系统依靠模式识别受体(patternrecognition receptors，PRR)识别细胞内外与此相关的微生物蛋白分子。而病原微生物之所以能天然免疫所识别，是由于多种病原体使用细胞质进行复制，因此受到核酸传感模式识别受体（PRR）的严格监控[1]。其中细胞质内的DNA 受体cGAS 通过一连串的纵向与横向反应传导，最终可以使机体相关的免疫反应基因得以显现，表现为相应的细胞因子产生致炎症反应出现，如白介素、肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) 以及干扰素等等。因此，可以明确cGAS-STING 通路对病原体感染、肿瘤以及自身免疫疾病等多种疾病的发生和发展，有重要影响，因而对cGAS-STING 通路的研究有十分重要的临床意义。现对该信号通路与自身免疫性疾病（本文特指系统性红斑狼疮）的相关性研究进展做综述。

固有免疫的生理病理基础是当病原微生物进入机体时，迅速诱导NK 细胞（自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)）和巨噬细胞对其进行吞噬与降解，同时固有免疫还具有呈递抗原的作用，通过对病原微生物的吞噬与降解，促进树突细胞对抗原的呈递，以激活细胞免疫，可以说两种免疫过程前后参与了炎症反应的发生[2]。细胞中存在着多种上述所提的模式识别受 体（PRR），例 如：Toll 样 受 体（Toll-likerecep-tors，TLRs），NOD 样受体（NOD-likereceptors，NLRs）， DNA感受器等等，核苷酸转移酶cGAS 就是一种位于细胞质中的双链DNA 识别受体，能够特异性识别细胞质中双链脱氧核糖核酸，进而将信号传递给下游干扰素基因刺激因子（STING），诱导表达和分泌Ⅰ型干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等炎症因子[3]。当cGAS-STING 通路过度活化使相关炎症因子的表达上调，机体可能产生自身免疫性疾病，因此，深入探究此途径在相关疾病中的作用，有望为临床对系统性红斑狼疮的治疗提供新的途径、新思路。

1 STING、cGAS

1.1 STING

首先STING 源于炎性小体，是分子量约为700 KDa 的、多种蛋白质组成的复合体，成功活化了的炎性小体能够在固有免疫防御的过程中促进细胞因子前体的分泌，进而产生相应的成熟的细胞因子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族等等。至今为止已确定的是，在宿主对多种病原体的抵御的过程中，都有许多炎症小体的参与。其中内容主要包括相关细胞在病理条件与炎性条件下应激性的死亡。现如今已经发现机体中主要有5 种炎性小体。其中一种叫作NLRP3的炎性小体，因为能够被多种类型的病原体激活，所以其既是固有免疫的重要部分，又在疾病发生过程中以及发生后机体产生的免疫反应里着重要影响。因此其在许多类疾病的病程中都发挥出重要作用。而NLRP3炎性小体的免疫反应主要是由NLRP3 上的一个干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes,STING）启动的[1]。STING 于2008 年被首次报道，是一种跨膜蛋白，集中分布于免疫相关的组织细胞里，比如脾脏、胸腺以及外周血。在机体的特异性与非特异性免疫中起重要作用。它包含一个N 端和一个C 端，N 端又包含4 个跨膜结构域，C 端是存在于细胞质中的胞内可溶性结构域，其整个分子量大约为48 kD。因为其N 端结构域的蛋白质里有两个系列停留在内质网上，所以它绝大部分处在内质网及高尔基体中[4]。最近研究发现，当STING 受到 cGAMP 的诱导后其暴露在外的尾部C 端结构被激活，最终激活STING[5]。产生相关细胞因子，进行下一级联反应。

1.2 cGAS

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是细胞质内核酸感受器，经催化合成环鸟苷酸- 腺苷酸后能够激活干扰素基因刺激蛋白(STING)，被鉴定为通过产生cGAMP 将干扰素的产生和STING 信号传导联系起来的胞质DNA 传感器[6]。2013 年cGAS 被首次提出，研究发现cGAS 是细胞内DNA 感受器的一种，由多个氨基酸组成，cGAS 的分子量约为60kD，其含有一个核苷酸转移酶结构域（其本身就是一种核苷酸转移酶）和两个主要的DNA 结合结构域，其主要功能是识别并促成环鸟苷酸-腺苷酸，诱导下一级反应生生，最终启动免疫反应应答。

2 系统性红斑狼疮（SLE）

系统性红斑狼疮是最常见的、多发于青年女性并累及多脏器的自身免疫性疾病，它以自身抗体的产生到免疫复合物沉积和补体激活（即狼疮带的形成）,再到炎症表现，从而导致多个系统损伤为基本特征[7]。主要临床表现简要总结如下：

2.1 皮肤和黏膜

表现多种多样，大体可分为特异性和非特异性两类。特异性皮损有蝶形红斑、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑。非特异性皮损有光过敏、脱发、口腔溃疡、皮肤血管炎（紫癜）、色素改变（沉着或脱失）、网状青斑、雷诺现象、荨麻疹样皮疹，少见的还有狼疮脂膜炎或深部狼疮及大疱性红斑狼疮。

2.2 发热

发热是SLE 的常见全身症状，占92%，热性不一，以长期低热为主。

2.3 骨、关节、肌肉

90%以上患者有关节症状，主要为对称性过关节炎。关节和肌肉肿胀疼痛，骨的无菌性坏死等。

2.4 心血管受累

可有心包炎（4%的患者有心包压塞征象），心肌炎主要表现为充血性心力衰竭，心瓣膜病变，如利布曼-萨克斯（Libman-Sacks）心内膜炎。冠状动脉炎少见，主要表现为胸痛、心电图异常和心肌酶升高

2.5 肾脏受累

临床表现为肾炎或肾病综合征。肾炎时尿内出现红细胞、白细胞、管型和蛋白尿。肾功能测定早期正常，逐渐进展，后期可出现尿毒症。肾病综合征和实验室表现有全身水肿，伴程度不等的腹腔、胸腔和心包积液，大量蛋白尿，血清白蛋白降低，白球蛋白比例倒置和高脂血症。

2.6 其他

呼吸系统损害，常见如胸膜炎等；神经系统损害，轻者如偏头痛、性格改变及记忆力减退，重者表现为脑血管意外等；还有淋巴网状系统、眼以及其他一些继发疾病等等。

另SLE 产生针对核酸及其相互作用蛋白的致病性自身抗体，导致炎症和组织损伤。SLE 的特征是多种器官损伤，从轻度皮疹到严重的肾炎，并且预后不良[8]。

3 cGAS-STING 通路与系统性红斑狼疮的讨论

3.1 cGAS-STING 通路反应机制

cGAS-STING 这条信号通路主要级联反应为：细胞质核苷酸转移酶cGAS 与细胞质内的相关双链DNA 结合后，并非直接刺激STING，而是启动了环状二核苷酸第2 信使cGAMP 的合成[9]。cGAMP 再刺激内质网（ER）上的跨膜蛋白STING[10]，STING 随后由ER 转向高尔基体以启动信号传导。在这基础上，STING 还能够识别病原微生物释放到宿主胞浆内的DNA 然后，STING通过其中一个末端，C 末端尾部（CTT）募集并激活肿瘤坏死因子受体相关的激活因子-结合激酶1 ( TANK binding kinase，TBK1)。TBK1 反过来会磷酸化CTT，然后充当媒介来募集干扰素调节因子（IRF3）。下一级反应及诱导肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）的释放[3]。对于干扰素，IRF3 再以TBK1 依赖的方式进行磷酸化[11]，被磷酸化的IRF3 形成二聚体，进入细胞核激活相关炎症基因，引起细胞炎症因子表达增加，产生干扰素（IFN）[12,13]。另外， STING 还可通过调控核因子抑制蛋白激酶的活性，调控肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6 等炎症因子的表达[14,15]。通常情况下这项反应自身存在抑制而不会异常活化。研究表明，在cGAS-STING-TBK1-IRF3 线 轴 中，TBK1 磷 酸 化STING，完成对IRF3 的募集并促进IFN 生成后，也存在对STING 、IRF3 进行降解，即同时存在对IFN 的负反馈[16,17]。

另外，cGAS 与双链DNA 结合时并不依赖于核苷酸（DNA）排列顺序，这主要是因为二者结合时，其感受器是与 DNA 的磷酸-核糖骨架结构相互结合而不是由核苷酸序列作用。且病原体入侵或细胞自身问题出现的细胞质中DNA 聚集都能导致cGAS 激活因此，cGAS 不单单可以被病原微生物的DNA 激活，还可以被存在于细胞质中的人体自身DNA 激活造成自身免疫性的炎症。说明此通路在机体与相关疾病中可广泛存在，对其深入研究具有重要意义。同时，cGAS 在IFN 的刺激下表达被升级，形成IFN 通路的正反馈，增强了cGAS 通路的信号[18]。导致自身免疫疾病的发生，也进一步加重自身免疫炎症。

3.2 cGAS-STING 通路在SLE 诊断中的相关性分析

在正常的生理状态下，自己的DNA 作为遗传物质只存在于细胞核和线粒体内。因此与PRR 机制相隔离，因而防止自身的免疫反应[19]。而当细胞因感染病原体或者其他原因处于病理状态的时候，即启动cGASSTING 通路反应，导致I 型INF 等相关细胞因子的产生，有利于机体抵抗外来微生物的入侵，发挥宿主防御的作用，不过，异常激活有引起自身的免疫反应的可能性[20]。即当核酸上相关酶的功能失调或DNA 过多进入细胞质时，cGAS 不断被活化，产生过多的炎性细胞因子，如I 型IFN，就会导致自身免疫性疾病的发生[21]。目前为止已经有研究表明I 型干扰素INF 对SLE 的发病有一定的影响[22]。这是cGAS-STING 通路与SLE的相关性的基础。故cGAS-STING 通路除了在感知细胞质DNA 方面发挥作用外，其启动的免疫应答反应，既可以防止病原微生物的感染，也可造成自身免疫反应[23,24]。另外，在SLE 的“光敏感”症状的相关研究中发现，紫外线照射后损伤生成的DNA 会抑制相关酶的活性，持续激活STING，引起过度的自身免疫炎症反应[25]。系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其特征是I 型干扰素表达升高[26]。在动物实验中，剔除了白鼠的STING 或cGAS 基因后，干扰素水平显著下降，并且发干扰素水平与SLE 疾病活动水平相关[27]。且在SLE 中I 型干扰素在其发病机制和进展中起着重要作用[28]。在SLE 的众多自身抗体中，以抗双链DNA 抗体最诊断具特异性且与疾病活动度、狼疮肾炎相关。研究显示，I 型IFN 在系统性红斑狼疮患者血清中水平增高，与SLEDAI 评分、抗双链DNA 抗体等疾病活动指标具相关性。如在系统性红斑狼疮患者血清IFNα 水平与SLEDAI 评分呈正相关，与病程呈负相关，IFNβ 水平与SLEDAI 评分即疾病活动度无显著相关性，而与抗核抗体滴度，抗双链DNA 抗体呈正相关，与皮疫症状的发生与否呈负相关[29,30]。

4 总结与展望

cGAS-STING 信号通路是由cGAS 和STING 为核心因子组成的固有免疫信号通路。它能够识别胞质中的DNA，激活后诱导相关基因表达，从而使机体产生相应的免疫应答。系统性红斑狼疫是一种慢性系统性自身免疫性疾病，发病机制尚不明确，诊断在早期较困难，治疗上，有效的靶点药物又是缺乏的。其异质性可表现在病程、器官受累严重程度及对药物的治疗反应上，预后极差。故急需发现新的特异性诊断标志物和有效的治疗点。在系统性红斑狼疮以往的研究中，不论是环境因素、遗传还是其他，在发病时都出现了促进炎症产生的固有免疫系统的激活，并进一步启动适应性免疫系统，二者相互协同促进，形成恶性循环，引起炎症因子、自身抗体的释放异常，终致病情的迁延反复以及多系统、多器官的受累。过去几年中，对于cGASSTING 信号通路的研究取得了长足的进展，所获得的有关研究结果有助于理解感染性疾病和自身免疫性疾病的发病机制。研究表明此靶向cGAS 和STING 进行的药物开发也逐渐成为热点。

现今的医学发展对SLE 的发病机制尚不清楚，故cGAS-STING 通路反应，对其发生发展的机制存在重大意义。因此,作为炎症反应的核心，cGAS-STING 可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点，在这种情况下，可能有希望将cGAS-STING 途径靶向用于SLE治疗。