三子养亲汤治疗支气管哮喘风痰证的作用机制研究进展

谭显英，邓璐，赵美，牟钰，董艳

（1.成都中医药大学,四川 成都 610075；2.成都中医药大学附属医院,四川 成都 610075）

0 引言

支气管哮喘是一个全球关注的公共卫生问题，近年来由于环境污染、雾霾天气等因素影响，哮喘的全球发病率和死亡率日趋增高，据统计全球约有3 亿哮喘患者，我国约有3 千万人患有支气管哮喘，据2019 年最新的中国肺健康研究结果显示,我国哮喘总体发病率为4.2%,患病人数高达45700 万[1]，不仅严重影响百姓身心健康及生活质量，也对家庭及社会经济造成重大负担。在中医临床中，支气管哮喘虽证型繁多，但风痰证占比最高，张俊图等[2]通过研究支气管哮喘的中医证型发现风痰哮证的占比最高占51.0%。基于“哮病专注于痰”的理论，祛痰成为哮喘治疗的核心，三子养亲汤作为祛痰剂的常见代表方，以消为补从化痰的角度来改善哮喘症状，为治疗哮喘的常用效法，被广泛应用哮喘的治疗，魏小林等[3]通过研究发现三子养亲汤治疗支气管哮喘有较好的疗效，本文通过查阅文献将三子养亲汤治疗哮喘作用机制的研究进展概述如下。

1 中西医对哮喘发病的认识

1.1 西医学发病机制

支气管哮喘是一种由肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞及炎症介质介导呼吸道慢性炎症性疾病，临床主要表现为反复发作性的胸闷、气促、咳嗽、呼吸困难等，遇冷空气、动物毛屑、花粉等刺激易诱发，常在夜间或凌晨加剧，可自行缓解或药物缓解。慢性气道炎症和气道高反应性是其主要病理特点。目前西医学普遍认为哮喘的发病主要与气道慢性炎症、气道高反应性、气道神经调节失常、遗传机制、神经信号转导机制、免疫机制失衡等有关，但其具体发病机制仍不明确，因此在治疗上寻求突破存在巨大难度。

1.2 中医学病因病机

祖国医学哮喘根据支气管哮喘的临床表将其归属于“哮病”的范畴，发病主要表现为喘促气急、咳嗽痰鸣、甚则不能平卧。哮喘的病位主要在肺，与肝脾肾有关。目前较为公认的病因有“宿根”学说、脏器亏虚学说、风邪学说等[4]，但历代医家都认为“宿痰”是介导其发病的关键因素，如《景岳全书》曰“喘有夙根，遇寒即发，或遇劳即发者，亦名哮喘”。又如：《诸病源候论》曰“其胸膈痰饮多者，嗽则气动于痰，上搏咽喉之间，痰气相击，随嗽动息，呼呷有声”指出了哮病的病机和特征。而痰又有“有形之痰”和“无形之痰”之分，“无形之痰”乃其宿根，多由于先天禀赋不足或素体虚弱，肝脾肾亏虚，肺失通调，脾失运化，肾失气化，导致水液代谢障碍，聚而生无形之痰饮，贮存于肺，形成伏痰，遇外邪侵袭，循经犯肺，引动伏痰，痰升气阻，痰气搏结于气道，气道痉挛，肺气宣降失常则发为哮喘。现代医学认为的痰是由气道分泌的黏液及其吸附的细菌、病毒、灰尘等形成的肉眼可见的“有形之痰”，在哮喘的发病过程中，气道杯状细胞表达的黏蛋白上调，气道黏液高分泌是其重要病理特征之一，痰液不仅会导致气道狭窄，还为细菌等微生物繁殖提供有利环境，加重感染而诱发哮喘急性加重。因此，中医在治疗哮喘的过程中把“治痰”贯穿始终，祛痰剂的使用显得尤其重要。

2 三子养亲汤的平喘机制

2.1 药物组成

三子养亲汤首次记载于明代《韩式医通》，由白芥子、紫苏子、莱菔子三味中药组成，白芥子主利气豁痰，紫苏子主化痰平喘，莱菔子主消食兼化痰，三药合方，共奏降气平喘、消食化痰之功。设方原意为治老年人痰壅食滞、喘咳气逆，寓意以子养亲，故名“三子养亲汤”。临床多用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、毛细支气管炎、肺心病等呼吸系统疾病。

2.2 现代药理研究

白芥子具有温肺豁痰利气、通络散结止痛之功效。现代药理研究表明白芥子中的对羟基苯乙腈成分为其镇咳、祛痰的药效物质[5]；白芥子苷的水解产物芥子碱能通过扩张气道平滑肌而起到平喘作用[6]。紫苏子具有降气消痰、平喘、润肠的作用，现代药理研究表明紫苏子中提取的脂肪油有平喘作用[7]。莱菔子具有消食除胀、降气化痰之功效，现代药理研究表明大剂量的炒莱菔子醚提取物和生莱菔子醇提取物具有较强的镇咳、祛痰作用[8]；莱菔子水煎剂具有促进胃肠道平滑肌收缩的作用[9-10]。三药合方具有明显的止咳、化痰、平喘作用，郑作文等[11]通过研究发现紫苏子和白芥子均有明显的平喘和祛痰作用,紫苏子的平喘作用较白芥子强,但白芥子的祛痰作用较紫苏子强,镇咳则以莱菔子作用较强。白芥子、紫苏子、莱菔子三药配伍后其平喘效应优于各单味药。

2.3 平喘机制

2.3.1 抑制CysLTs 介导的炎症通路

半胱氨酰白三烯（CysLTs）作为花生四烯酸的代谢产物，是哮喘发病过程中参与气道炎症的一组重要炎症介质，具有强烈的收缩支气管平滑肌、扩张支气管黏膜血管的作用。而CysLT1 作为CysLTs 的受体之一，主要表达于机体的平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞以及巨噬细胞中，在哮喘的发病过程中，CysLTs 可通过激活CysLT1 受体刺激气道平滑肌增生、嗜酸性粒细胞集聚、黏膜水肿、黏液分泌，最终导致气道痉挛狭窄而发生哮喘。动物实验研究表明三子养亲汤可抑制哮喘模型CysLT1mRNA 表达水平，减少肺嗜酸性粒细胞的浸润,降低气道黏液高分泌模型血清中炎症因子TNF-α、Ig-E、LTC4 的含量,抑制哮喘气道黏液高分泌大鼠肺组织中CysLts 受体1 及P38MAPK 蛋白的磷酸化,从而抑制黏蛋白MUC5AC 的产生,减少黏液分泌，减轻气道炎症，从而达到抑制哮喘的作用[12,13]。

2.3.2 抑制IP3 介导的炎症通路

1, 4, 5- 三磷酸肌醇（IP3）是细胞膜上磷脂酶（PIP2）的水解的产物之一，能够导致平滑肌细胞收缩，是哮喘发生气道痉挛的重要机制。在支气管哮喘的发病过程中，当气道平滑肌细胞上的CysLTs 被激活，细胞膜上的磷脂酶水解出IP3，与相应受体结合后，能够促进细胞内Ca2+释放，通过钙/钙调蛋白系统激活肌凝蛋白轻链激酶 (MLCK) , 使MLC 蛋白磷酸化，从而导致气道平滑肌细胞收缩，引起气道痉挛。张博达等[14]采用酶联免疫法 (ELISA 法) 检测三子养亲汤不同剂量组、孟鲁司特组、空白组小鼠气道平滑肌细胞中IP3 的含量，实验结果表明三子养亲汤能降低小鼠平滑肌细胞上清液中IP3 的含量，推测三子养亲汤可能是通过抑制白三烯与白三烯受体的结合, 使气道平滑肌细胞膜上的磷脂酶不能水解成IP3，从而抑制了IP3 介导的炎症通路，是其控制哮喘的可能机制。

2.3.3 抑制嗜酸性粒细胞浸润

哮喘患者的气道炎症以嗜酸性粒细胞浸润为主，嗜酸性粒细胞可通过释放嗜酸细胞阳离子蛋白、主要碱基蛋白、嗜酸细胞过氧化酶和嗜酸细胞神经毒素等毒性蛋白对气道炎症过程中起着重要作用，其脱颗粒释放的产物可加重气道炎症损伤。研究表明哮喘患者的外周血及气道内嗜酸性里细胞均明显增多，其原因包括生成增多和凋亡抑制两个方面。据研究嗜酸性粒细胞数量增多与其释放的炎症介质白三烯、细胞因子IL-5、趋化因子IL-3 等可促进嗜酸性里细胞聚集、延长其存活时间有关。动物实验研究发现三子养亲汤可通过降低大鼠肺组织IL-5mRNA、IL-3mRNA 的表达水平, 抑制炎性因子Eot-1、Eot-3、Eotaxin 的表达与释放，减轻嗜酸性粒细胞在肺组织的浸润,抑制气道炎症，从而改善哮喘症状的作用[15-18]。

2.3.4 调控Th1/Th2 平衡

免疫调节学说认为Th1/Th2 失衡是哮喘发生的重要机制。Th1 和Th2 是辅助性T 淋巴细胞的两个亚群，都是由Th0 细胞分化而来。逆转录因子T-bet 是Th1细胞的特异性表达因子，可诱导Th0 细胞分化为Th1细胞，还可抑制Th0 细胞分化Th2 细胞。Th1 细胞主要分泌白介素-2、干扰素-γ、肿瘤坏死因子β 等参与调节细胞免疫、辅助细胞毒性T 细胞分化、介导细胞免疫应答、参与迟发型超敏反应等，其中干扰素-γ 作为Th1 细胞的典型代表，可以下调嗜酸粒细胞趋化因子受体的表达，具有抑制嗜酸粒细胞趋化因子依赖的嗜酸粒细胞浸润作用，可抑制迟发型超敏反应，对抑制哮喘发作有一定的保护作用。转录因子GATA-3 作为Th2细胞的特异性表达因子，可诱导Th0 细胞分化为Th2细胞，Th2 细胞通过分泌细胞因子，刺激嗜酸性粒细胞、肥大细胞等产生炎症介质及B 淋巴细胞产生特异性IgE，介导哮喘炎症反应及速发型超敏反应的发生。而在哮喘的发病过程中，Th1/Th2 失衡主要表现为Th1 细胞功能下降，Th2 细胞功能异常增强，炎症介质释放增多，快速介导气道超敏反应的发生。李俊玲等[19]通过动物实验研究发现三子养亲汤可通过下调哮喘模型大鼠肺组织中Th2 特异性表达因子GATA-3 mRNA 水平,上抬Th1 特异性表达因子T-betmRNA 水平，在逆转录水平调控Th1/Th2，从而发挥治疗哮喘的作用。

3 小结

综上所述，三子养亲汤可通过抑制CysLTs、IP3 介导的炎症通路，抑制嗜酸性粒细胞浸润，调节Th1/Th2平衡等机制发挥平喘作用，为三子养亲汤广泛应用于临床治疗哮喘提供了一定的依据，但是目前三子养亲汤治疗哮喘的作用机制还处于动物实验研究，与临床病例实际情况是否有差别还有待探讨，且三子养亲汤治疗哮喘的具体药效成分及平喘机制还需要进一步探究，才能为后续对哮喘发病机制的研究和临床治疗提供新的思路和参考。