外周血炎症指标在口腔癌预后评估的研究进展

林文杰，玄云泽

（延边大学附属医院口腔科，吉林 延吉 133000）

0 引言

根据国际癌症研究中心的相关报道显示，2018 年在全世界范围内新增加约58.11 万口腔癌新发病例，占全球所有新发癌症的3.2%；同年约有28.55 万口腔死亡病例，占当年全球癌症死亡人数的3.00%[1]。近年来辅助性放疗、化疗及修复性重建技术有很大的进步，但是口腔癌患者的5 年生存率仍约为50%~60%[2,3]，预后不佳。诊断及治疗已成为国内外研究的重点，虽然现在已经被公认的预后相关因素包括：肿瘤位置，肿瘤大小，浸润深度，神经浸润及淋巴结转移，病理分化及远处转移，但是还不足以精确地判断预后，口腔癌的预后评价机制需完善。近年来越来越多研究表明，炎症在口腔癌的发生、发展、转移中起着重要的作用[4]。现就外周血炎症指标对OSCC 的预后价值进行综述。

1 炎症细胞与OSCC 的关系

1.1 中性粒细胞

以往研究得出，中性粒细胞在肿瘤微环境中的重要作用和并且有信号调节因子的功能，以及它可作为OSCC 预后的生物标志物。Trellakis 等[5]对头颈部鳞状细胞癌进行回顾性分析，其中包括16 名口腔癌患者，发现中性粒细胞百分比和白细胞计数与健康对照组相比明显增加；而且在疾病晚期，中性粒细胞的肿瘤浸润与存活率低有关，外周血中的炎症活性增强，并且这与疾病阶段呈正相关。Wang N 等[6]发现在舌鳞癌组织中，中性粒细胞浸润是TSCC 预后的独立因素(P<0.05)，高密度中性粒细胞浸润和细胞粘附分子1 的过表达与不良的临床预后相关。肿瘤细胞过度表达的细胞粘附分子1 上调IL-8 和CXCL-6 的mRNA 表达，在一定程度上与中性粒细胞浸润增多相关。其中，人类防御素、肿瘤坏死因子家族蛋白和NGAL 已经在OSCC 患者中进行了进一步研究[7-10]。目前的证据支持嗜中性粒细胞在OSCC 中起促肿瘤作用，但需要更多的研究来阐明其确切的机制。同时，许多研究使用中性粒细胞相关蛋白作为诊断和预后的癌症标志物。

1.2 淋巴细胞

淋巴细胞在机体的免疫调节功能中起着重要的作用，淋巴细胞数量的减少代表宿主对抗肿瘤的能力减弱。主要以细胞免疫为主，结合自然杀伤细胞和B淋巴细胞共同构成免疫的主体[11]。B 淋巴细胞是作为体液和细胞免疫的重要组成部分，通过多种途径在肿瘤微环境中起免疫抑制作用，其中以调节性B 细胞（regulatory B cells, Bregs）为 主。Bregs 能 够 通 过分泌多种细胞因子如IL-10、IL-35 及TGF-β，调控T 细胞的作用以及直接作用于恶性肿瘤细胞等多途径发挥免疫抑制性作用[12]。张媛媛等[13]分析41 例OSCC 患者CD4+T、CD8+T 淋巴细胞上TIM-3 的表达水平，结果发现TIM-3 在OSCC 患者外周血中和癌组织中CD4+T、CD8+T 淋巴细胞呈高表达，并且外周血中TIM-3 水平与淋巴结转移有关。杨柳等[14]通过分析49 例OSCC 患者外周血中淋巴细胞免疫表型的分布特征，结果发现CD8+T、效应T 细胞、CD4+PD1+T、C D 8+P D 1+T、C D 4+P D 1+T e f f、C D 8+T i m3+T、CD8+Tim3+Teff 均显著升高，而CD4+初始T 细胞（Tn）、B 淋巴细胞显著降低；并且表型改变与咀嚼槟榔及TNM 分期、淋巴结转移有显著相关性。

1.3 血小板

以往的研究表明，肿瘤可以诱发血小板聚集能力增强，血小板对肿瘤细胞有保护、粘附作用，从而逃避宿主的免疫系统；血小板与肿瘤细胞相粘附后，肿瘤细胞的侵袭和迁移能力明显增加[15,16]。随后研究表明，血小板微粒体（platelet-derived microparticles，PMPs）与恶性肿瘤的侵袭和生长直接相关[17,18]。Ren 等[19]研究发现OSCC 患者外周血中PMPs 水平明显升高，并凝血功能增强。

1.4 C 反应蛋白

C 反应蛋白是由肝细胞合成的急性时相蛋白，与多种实体肿瘤患者的预后密切相关。其作用机制为，C反应蛋白在应激、感染，损伤等条件下在肝脏通过白介素-6(interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子等诱导形成。IL-6 可促进肿瘤增殖，同时IL-6 也能增加巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，进而可促进机体发生瘤变。另外，C 反应蛋白存在促使单核苷酸基因多态性的作用。C 反应蛋白是一种具有代表性的、常规检测的炎症标志物，在不同的恶性肿瘤中，升高的水平与治疗结果有关[20,21]。术前血清C 反应蛋白水平是OSCC 的一个预后指标，其在槟榔高发区多发的颊癌中更为显著。与其他肿瘤亚型相比，颊癌C 反应蛋白升高与临床病理因素的相关性更为明显。在颊癌中C 反应蛋白与DFS和OS 显著相关，而在舌癌或其他口腔癌亚型中无显著相关性[22]。

2 炎症指标在OSCC 中的临床应用

2.1 NLR

目前关于NLR 在口腔癌预后方面的相关研究较多。NLR 可以反应出宿主的免疫状态，可作为OSCC的独立影响因素，数值的升高表明预后较差。Wu CN 等[23]回顾性分析了262 例早期舌癌患者（cT1/T2N0），发现术前NLR ≥2.95 与肿瘤大小、颈部淋巴结转移和神经浸润相关；无论是对总生存率（overall survival，OS)或者肿瘤特异性生存率（disease-specific survival, DSS）还是无病生存率(disease-free survival,DFS ) 来 说，NLR<2.95 组 均 高 于NLR ≥2.95,NLR数值较高时须行根治性颈部淋巴结清扫术。一项纳入396 例口腔癌患者的研究结果显示，NLR 和神经侵 犯（perineural invasion, PNI）是OSCC 术 后 预 后评估的独立影响因素，并且将术前NLR 评分及PNI与TNM 分期相结合可以对预后评估更加准确[24]。Sanghoon Lee[25]等研究的目的是在美国癌症联合委员会(AJCC) 第8 版癌症分期手册的框架内，确定OSCC系统性炎症指标(systemic inflammatory markers，SIMs) 的最佳临界值，并评估SIMS 对OSCC 预后的影响；结果发现：NLR、PLR 与OS 和DFS 有相关性，数值越高则代表生存率越低、复发率越高；同时NLR 和淋巴结转移是OS 和DFS 的独立危险因素，但神经浸润只是DFS 独立危险因素。这些研究说明NLR 可以反应肿瘤的预后。

2.2 PLR

Manupol 等[26]评估了术前PLR 和红细胞分布宽度与OSCC 存活率和复发率之间的关系,发现PLR 的最佳截断值为135，PLR ≤135 组的存活率及复发率明显优于PLR>135 组，对应的5 年存活率为65.7%比37.6%，复发率为34.4%比57.5%；另外一项研究对130名OSCC 患者进行回顾性分析，分析NLR 和PLR 对预后的评估，结果发现：NLR 和PLR 越高预后越差，并且PLR 比NLR 对OS 及DFS 生存期评估上更具有准确性；同时多因素Cox 比例风险回归模型得出：治疗前PLR>142 组的复发率和死亡率是PLR<142 组的三倍；而且PLR 和年龄是OSCC 患者OS 的独立影响因素[27]。PLR 也可以反应OSCC 患者预后。

2.3 LMR

LMR 是与炎症和免疫状态相关的生物标志物，通过淋巴细胞与单核细胞和巨噬细胞相对水平的变化，来抑制肿瘤细胞的侵袭、转移及血管生成[28]。许多学者认为低LMR 是预后较差的炎症指标。LMR 的首次报道是在血液恶性肿瘤中发现的，如弥漫性大B 细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中，其反映了宿主的免疫状态和肿瘤进展的程度。低淋巴细胞计数和高单核细胞计数都反映了抗肿瘤免疫不足和肿瘤负荷增加，所以低LMR 与较差的预后相关[29]。另有研究表明，LMR 与T分期、N 分类和病理分期显著相关，LMR 的最佳截断值2.91，LMR<2.91（P=0.02）和NLR>2.29（P=0.47）代表着较差的肿瘤异性生存率[30]。Jariod-Ferrer 等[31]的研究发现在215 名伴有合并疾病的OSCC 患者中，NLR、dNLR、LMR 及PLR 与5 年OS 明显相关, 并且LMR 的最佳截断值为2.6。术前LMR 和CD8+/CD14+肿瘤浸润细胞可作为独立的预后生物标志物[32]。这与Ong HS 等[33]的舌癌患者术前外周血低LMR 与高PLR预后较差这一结论一致。因此LMR 可作为术前OSCC预后的一项指标。

2.4 CAR

已有研究证明，CAR 与包括口腔癌在内的多种恶性肿瘤患者的预后有关，是一种有效的系统性炎症标志物。C 反应蛋白是急性反应蛋白，其数值的升高代表着炎症状态较严重和预后不佳。CAR 比值的升高最初被认为与脓毒症预后不良有关。然而，最近有报道称，CAR 比值升高与许多恶性肿瘤预后不良有关，如胃癌、卵巢癌和胰腺癌。然而，其准确的预后价值还没有得到充分的研究，特别是与口腔鳞癌的关系。Qiuju Wang 等[34]回顾性地分析了对OSCC 患者预后评估的意义，结果发现，术前CAR 升高与OSCC 患者预后较差相关，并且是口腔癌术后患者预后的独立影响因素，并且随着CAR 评分的升高，口腔癌患者的中位生存时间明显缩短;并且可以作为复发和转移的相关危险因素。Ku-Hao Fang 等[35]对326 名口腔鳞癌患者的预后影响因素进行研究，结果发现CAR 可作为评估口腔癌患者根治术后总生存率OS 和DFS 的独立影响因素，并且将CAR 比值加入到诺莫模型中可以更加精确地、客观评估患者的预后。因此术前血清的CAR 值可作为OSCC患者一项重要预后指标，患者CAR 水平与预后较差有相关性。

2.5 SIII

SIII 与 口 腔 癌：2014 年，HU 等[36]提 出 一 个 指标，称之为系统性免疫炎症指标（Systemic immuneinflammation index ，SIII），来预测肝癌根治术后患者的预测。已经有人提出SIII 能够预测高炎症性肿瘤微环境中的肿瘤复发，促进肿瘤发生的浸润性免疫细胞传播[37]。SIII 作为一种可以更加客观全面地体现宿主炎症状态和免疫状态的指标，计算公式为：[中性粒细胞计数（109/L）× 血小板计数（109/L）/ 淋巴细胞计数（109/L）]。关于SIII 与OSCC 患者预后之间的相关性，Lu Z 等[38]回顾性分析120 例颈淋巴结清扫术后的舌鳞状细胞癌患者，发现术前较高SIII 与肿瘤大小、病理分级、浸润深度和淋巴结密度有相关性；而将SIII=569×109为临界值，Kaplan-Meier 生存分析显示，低SIII 组的OS 和DFS 明显优于高SIII 组，分别为（80.8% vs 43.5%和72.7% vs 36.2%）；单因素分析显示，年龄、临床分期、浸润深度、淋巴结密度、NLR、PLR 和SIII 对总生存率来说是重要的预后影响因素；SIII 是舌鳞癌患者一项新预后指标。

3 总结与展望

目前已有大量的回顾性研究分析表明，炎症与肿瘤的关系密切。外周血中之所以NLR、PLR、MLR、CAR 和SIII 可以预测出肿瘤患者的预后，是因为炎症指标反应的是宿主免疫反应和炎症的总体状态。炎症指标是独立的，实用性较强的预后因素，与单独指标相比，炎症指标更是代表机体免疫状态和对抗肿瘤的能力；而且其检测方法便捷，价格低廉；其与临床特征相联合使用可更准确地判断口腔癌的预后。

虽然已有很多研究可以证实炎症指标与恶性肿瘤预后具有相关性，但易受机体炎症感染、营养状态和全身并发症等多种因素所影响，还未完全阐明炎症指标与肿瘤之间的机制。截断值的确定尚未达成共识，而且炎症指标的组合方式对预后评估的准确性未统一。可通过检测外周血中相关指标，联合其他临床资料可以建立起相对稳定而又可靠的疾病预后模型，为预后作更准确的评估。