精神分裂症与糖尿病的研究进展

翟佳敏，夏小禹，李方方，戴尊孝（通信作者*）

（1.西安医学院，陕西 西安710021；2.西安市精神卫生中心，陕西 西安710061）

0 引言

精神分裂症（scizophrenia）是一组病因未明的重性精神疾病障碍，常在青春期晚期或成年早期发病，主要临床表现主要表现为幻觉、妄想、言行紊乱等阳性症状，情感平淡、情感不协调、社交退缩等阴性症状，以及认知障碍和情绪障碍。其发病早、预后差特殊的发病年龄和慢性衰弱的特征，对患者、家庭及社会造成了巨大的负担[1]。最新发布的精神分裂症全球疾病负担报告估计，全球精神分裂症患病率为0.5%-0.8%，约2100万人患精神分裂症，是全球十大致残原因之一[2]，与普通人群相比，精神分裂症患者肥胖、代谢综合征和糖尿病的发病率更高。精神分裂症患者因糖尿病及其并发症所带来的家庭及社会负担也逐渐增加，所以针对精神分裂症患者共病糖尿病的相关科学研究越来越多，对精神分裂症与糖尿病的相关研究进行综述。

1 精神分裂症患者中2 型糖尿病的患病率

在中国，糖尿病的患病率在过去几年中迅速增长，从2002 年的2.6% 上升到2013 的10.9%[3]。研究显示中低收入国家的上升速度更快[4]，某些亚洲国家的糖尿病患病率已达到20%[5]。这种增长在精神分裂症患者中表现的更加明显。在一项收录了北京自2005-2018 年62533 名成年精神分裂症患者的住院数据，糖尿病患病率从2005 年的5.20% 上升到2018 年的12.71%[6]。一项回顾性队列研究发现，普通人的糖尿病患病率从1.2% 上升到3.8%，而相同时间段的精神病患者糖尿病患病率从5.9% 上升到18.5%[7]。综合不同地区、不同类型的研究得出，精神分裂症患者糖尿病发病率是普通人群的2-5 倍[8-10]。越来越多的流行病学证据表明精神分裂症同糖尿病之间存在紧密关系。

2 精神分裂症患者易患糖尿病的危险因素

2.1 精神分裂症患者易患糖尿病的传统危险因素

2.1.1 肥胖

大多数的糖尿病患者存在超重、肥胖、体脂百分比增加。越来越多证据表明这种现象在精神分裂症患者中更加明显。一组研究中显示，精神分裂症患者BMI 大于27 的比率达到42%，而在普通人群中仅为27%[11]。另一项研究中，被诊断为超重-肥胖的精神分裂症患者为45%-55% (RR：1.5-2)[12]。肥胖是糖尿病可改变的危险因素中最为重要的，特别是内脏肥胖。

2.1.2 久坐不动的生活方式与饮食

精神分裂症患者在阴性症状及抗精神病药物的镇静作用影响下，日常活动往往更加被动[13]。研究显示，精神分裂症患者几乎不从事剧烈体力活动，而样本中只有不到一半的人进行中度体力活动[14]。近30%的患者不能保证每天进行外出活动，超过30%的精神分裂症患者不进行任何的锻炼[15]。这种生活方式使得精神分裂症患者的日常活动量远远低于普通人群。研究表明，精神分裂症患者具有不健康的饮食结构，水果和蔬菜的摄入量较少，日常饮食中脂肪含量较高，纤维含量较低[16]。一项研究发现普通人平均每天吃水果和蔬菜的数量为（2.8±1.8）份，而超过三分之一的患者在一周内不吃任何水果[17]。这种不良的生活方式、饮食习惯可能与家庭收入、社会地位和受教育年限有关，低社会经济地位和低教育水平都与肥胖独立相关，对精神分裂者的影响更大[17]。

2.1.3 吸烟

吸烟已被认为是2 型糖尿病的独立危险因素[18]。一项研究估计精神分裂症患者的吸烟率为64.9%，精神分裂症患者的吸烟率是非精神分裂症患者的5.6 倍[19]，精神分裂症患者的吸烟严重程度呈现上升的趋势。

2.1.4 高血压、高脂血症

高血压、高脂血症是普通人群中已知的患糖尿病危险因素。与普通人群相比，精神分裂症患者的发病率更高。一项队列研究中报告，70%的精神分裂症患者患有高脂血症，43%患有高血压，分别是普通人群的5 倍和2-3 倍[15]。一项研究发现，与未合并高血压和高脂血症的精神分裂症患者相比，患有高血压和高脂血症的精神分裂症患者罹患糖尿病的风险比分别为3.23（2.04~5.1）和5.99(3.87~8.92)[20]。另一项研究显示，对接受降压和降脂治疗的精神分裂症患者，危险比分别为1.87(95%CI 1.12~3.09)和4.67(2.19~10.00)[21]。

2.2 精神分裂症患者易患糖尿病的特有危险因素

2.2.1 抗精神病药物

有大量文献报道抗精神病药物对精神分裂症患者代谢方面存在不良的影响。一项荟萃分析报告称，在未服用抗精神病药的患者中糖尿病患病率为2.1%，而服用抗精神病药物的患者的患病率为12.8%[22]。并且第二代抗精神病药物(SGA)与第一代抗精神病药物(FGA)相比较，患糖尿病的风险增加了1.3 倍[23]。在SGA 中，体重增加最常见和幅度最大的是氯氮平和奥氮平，其次是喹硫平、利培酮、帕利哌酮，而阿立哌唑、阿米舒普利、齐拉西酮、阿塞那平和鲁拉西酮对体重的影响最小，在FAG 中，低效抗精神病药物例如（氯丙嗪）比高效力抗精神病药物（氟哌啶醇）对体重影响更大体。在治疗的最初几周体重迅速增加，并在治疗第一年后达到平台期。研究还发现基线体重较低(BMI<25)和年龄较小与抗精神病药物相关性体重增加(AAWG)呈负相关。抗精神病药物可增加患者食欲和食物摄入量，延迟饱腹感信号、延长进食时间[24]。涉及以下几种机制：阻断中枢和外周M3受体，M3受体表达于下丘脑弓状核，具有维持葡萄糖稳态的作用。抗精神病药物拮抗中枢的M3受体，通过影响胰岛素和胰高血糖素的分泌，扰乱葡萄糖稳态和体重调节[25]。M3受体的抗精神病药物亲和力被认为是糖尿病易感性的最佳指标[26]。组胺诱导的H1受体的激活与食物摄入量的减少有关，而抗精神病药物的H1拮抗作用则刺激食欲，导致能量吸收增加[27]。多巴胺D2受体通过中脑边缘通路和黑质纹状体通路调节大脑中的动机和奖赏回路，从而控制对食物的欲望。抗精神病药物的D2拮抗作用导致的多巴胺减少可能会导致补偿进食行为，以此作为对奖赏回路受损的反应[28]。

2.2.2 精神分裂症共病糖尿病的遗传易感性

早在1919 年就有关于精神分裂症患者血糖紊乱的报道，这比抗精神病药物出现的时间提前了30 多年[29]。研究发现，未接受过抗精神药物治疗的精神分裂症患者糖尿病患病率大约是普通人群的三倍。这一发现表明，糖尿病与精神分裂症之间存在独立于抗精神病药物治疗的相关性[30]。根据从遗传关联数据库查询的数据，在精神分裂症和糖尿病的这些易感基因中总共检测到37 个共同基因。染色体1q 可能含有影响工作记忆并且与糖尿病相关。此外，关联研究表明染色体1q21-24 可能含有糖尿病的危险基因。涉及葡萄糖代谢和认知功能的基因可能会增加精神分裂症患者患糖尿病的风险[31]。

2.2.3 炎症与应激

炎症标志物水平的升高也与精神分裂症有关。研究发现，精神分裂症患者体内炎性细胞因子的水平高于普通人，如TNF-α、IL-6、IFN-γ。促炎细胞因子已被确定为糖尿病的一个相关因素，这些细胞因子在胰岛素抵抗和糖尿病的发展以及精神状态的易感性中起作用[32]。应激也被认为是精神分裂症与糖尿病之间共病的相关因素。应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致促肾上腺皮质激素和皮质醇释放增加，导致血糖升高[33]。精神分裂症患者承受着过大的心理和身体压力，因此，与炎症相关的压力会让我们更加深入的了解这两种疾病之间的联系。

3 预防和治疗

美国糖尿病协会(ADA)强调了以患者为中心的护理的重要性。建议对精神分裂症患者进行糖尿病前期或糖尿病的年度筛查。对患者的体重、腰围、空腹血糖、糖化血红蛋白、胆固醇进行定期、系统的监测。

3.1 糖尿病风险的筛查和监测

2004 年，美国糖尿病协会、美国精神病学协会、美国临床内分泌学家协会和北美肥胖研究协会( 以下简称BADA/APA 共识小组) 共同发布了对抗精神病药物使用者的躯体状况进行筛查和监测的专家共识指南[34]。首先记录患者的有关糖尿病的个人史和家庭病史，在抗精神病药物开始时和使用新的抗精神病药物后4 周、8 周和12 周监测体重、腰围、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c），此后每3 个月监测1 次。当患者出现6.1 mmol/l

3.2 非药物预防干预措施

在对精神分裂症患者进行健康教育时，因大部分患者存在认知功能障碍，所以要制定更为有效、简单的干预方案，如：增加运动方面以走路、爬楼梯等为主，避免复杂而难以完成的运动方案。改变患者与进食相关的进食行为、身体活动、态度、目标和情绪。戒烟或者减少吸烟量。并告知家属，加强监管。

3.3 抗精神病药物

齐拉西酮、阿立哌唑和鲁拉西酮患肥胖症和代谢紊乱的风险最低。奥氮平和氯氮平是风险最高的药物，不被认为是合适的一线选择，应该保留给对其他药物无效的患者。

目前用于治疗糖尿病的药物以二甲双胍为主，二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，是治疗II 型糖尿病的一线药物。它可降低血糖、改善胰岛素抵抗。感觉这一段放在这里怪怪的，不知道放在哪里

4 小结

精神分裂症与糖尿病之间的关系很复杂。不健康的生活方式和遗传、应激和炎症等因素都会使精神分裂症患者面临患糖尿病的风险。二代抗精神病药物增加了糖尿病的额外风险，因此应尽可能选择代谢风险较低的抗精神病药物。规律、及时的筛查与监测相关因素对患者是很有必要的。还需要更多的科学研究来探讨对共病糖尿病的精神分裂症患者更易接受的、经济有效的干预方法。