深静脉血栓形成

王环宇，谢荣景

(1.承德医学院研究生学院，河北 承德 067000；2.沧州市人民医院 胸外科，河北 沧州 061000)

1 定义

深静脉血栓(Deep Venous Thrombosis，DVT)是指血液在深静脉内非正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病[1]，常发生于下肢深静脉或髂股段近端静脉。在少数患者中(约10%)，DVT发生在锁骨下静脉、门静脉或大脑静脉窦[2]，血栓形成后脱落可引起肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)，DVT与PE统称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，是同种疾病在不同阶段的表现形式。DVT的主要不良后果是肺动脉栓塞和血栓形成后综合征(患肢酸胀、慢性水肿、浅表静脉扩张或曲张、皮肤色素沉着、淤积性皮炎、溃疡等)，可以显著降低患者的生活质量，甚至导致死亡[3]。静脉血栓栓塞症在没有任何治疗的30天内有相当高的死亡风险，DVT为3%，PE为31%[4]。

2 流行病学

全球人口研究表明，每年每1000人中有0.5至1人发生深静脉血栓，男性和女性的发病率并无统计学差异[5,6]。DVT多见于老年人，30-49岁人群中每10000人中有2-3人发生DVT，70-79岁人群中每10000人中有20人发生DVT[7]。另外，深静脉血栓形成在医院人群中更为常见。如果没有预防措施，25%的住院患者会发生DVT。

3 病理学

DVT的主要原因是静脉壁损伤、血流动力学改变和血液高凝状态。

静脉壁损伤：内皮细胞通常产生组织纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制物-1。这些物质与前列环素、一氧化氮和细胞表面糖基蛋白聚糖的结合，有助于防止血栓形成和局部纤溶。内皮细胞壁的直接或间接损伤通过破坏上述平衡和促使血小板活化而诱发血栓形成。创伤和大手术后7-10天内血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1水平增高，导致局部纤溶不足。手术和创伤也会引起血管外组织和外膜组织因子(TF)的释放。TF与凝血因子VIIa结合，激活凝血级联，可以在远程位点发挥作用，导致DVT。

血流动力学改变：静脉回流依赖于下肢肌肉泵的有效收缩和静脉内有效的瓣膜作用。但是，在不能活动的患者中这是无效的，导致静脉淤滞和血栓形成的风险增加。例如，长时间卧床休息、瘫痪或长时间的空中飞行导致深静脉内血液减少或停滞，再加上其他危险因素，可能导致静脉瓣膜内血栓的形成。其他导致停滞的情况包括外部压迫。例如，盆腔肿瘤、妊娠子宫。导致DVT的低血流动力学流速也可能发生在低血压和充血性心力衰竭等情况下。

血液高凝状态：血液内相关成分的升高，如红细胞或血小板，可以增加粘度，在降低血管内血液流动或者凝血级联或纤溶系统异常的情况下，血栓形成的主要原因是高凝，这可能是由于遗传或获得性的血栓性缺陷[2]。

4 危险因素

危险因素包括原发性因素和继发性因素。

原发性因素包括抗凝血酶缺乏、先天性异常纤维蛋白原血症、高同型半胱氨酸血症、抗心磷脂抗体阳性、纤溶酶原激活物抑制剂过多、凝血酶原2021A基因变异，VII/IX/XI因子增高、蛋白C缺乏、V因子Leiden突变(活化蛋白C抵抗)、纤溶酶原缺乏、异常纤溶酶原血症、蛋白S缺乏、XII因子缺乏。

继发性因素包括生活方式、合并症和医疗程序。其中一些因素(诱发因素)会引起DVT，而另外一些因素(非诱发因素)则会增加DVT的终生风险。常见的诱发因素包括手术与制动、损伤与骨折、恶性肿瘤及化疗患者、妊娠及产后、激素治疗开始、中心静脉留置导管或留置尿管、人工血管或血管腔内移植物等。常见的非诱发因素包括：高龄、静脉功能不全、肥胖、风湿性疾病、狼疮抗凝物、心肺功能衰竭、吸烟和DVT病史。此外，当诱发因素与非诱发因素结合时，DVT的风险增加程度高于单独各组成因素。

4.1 手术和创伤

手术可直接导致静脉的直接损伤和炎症。同时，手术造成的继发性组织损伤可能导致炎症细胞因子的释放，而炎症细胞因子会损害纤维蛋白溶解并下调内源性抗凝剂的水平，这些变化都会增加DVT的风险。尤其是接受骨科手术的患者在手术后发生静脉血栓栓塞的风险尤其高[8]。具体来说，在关节镜和骨科手术中可能发生的静脉损伤被认为与深静脉血栓形成的风险增加有关[9]。

4.2 恶性肿瘤

恶性肿瘤是DVT的主要危险因素，同时，DVT也是恶性肿瘤患者中常见的临床事件[10]，恶性肿瘤患者DVT和PE发生率是非癌症患者的两倍，与肿瘤特征(如肿瘤部位、组织学分级、临床分期、转移及其事件)存在相关性。DVT的最高发病率出现在癌症诊断后第一年和开始治疗后不久[11]。相关研究表明，深静脉血栓形成的风险高低取决于肿瘤的类型：卵巢、子宫、胰腺恶性肿瘤和白血病以至少增加一倍的风险发生DVT，这是多因素疾病的病理生理学，一些恶性肿瘤施加直接的激素效应[2]。在恶性肿瘤的患者中，DVT的最高发生率为4.1%，发生在腺癌[12]。除此之外，DVT也与放疗、化疗相关。恶性肿瘤患者深静脉血栓形成与预后不良相关[13]。除了恶性肿瘤患者的发病率和死亡率急剧增加外，DVT还会干扰患者护理计划和治疗方案，也会降低患者的生活质量[14]。

4.3 长时间制动

常见的原因是关节固定(铸造或外固定)、住院和长期飞行。相关研究表明，在接受关节固定治疗的患者中，DVT的发生率在72小时制动后增加到对照组的两倍左右[15]。这一风险同样适用于出院的内、外科病人。一项调查社区获得性DVT的研究发现，36%的患者住院治疗，23%的患者在确诊前3个月内接受过手术。大多数深静脉血栓形成患者在入院后1个月内发生事件[16]。在一般(非住院)人群中，长途飞行被认为是DVT的一个危险因素，长途旅行使DVT风险增加了近3倍。此外，相关研究表明，飞行时间与DVT风险之间存在剂量反应关系。每增加2小时的飞行，机体发生DVT的可能性就会增加18%[17]。但是，从事长途飞行的人群往往比一般人群更年轻、更健康，因此发生DVT的绝对风险仍旧很低。

4.4 雌激素的使用和怀孕

DVT与服用含有雌激素的药物、怀孕和绝经后激素替代治疗有关。当口服抗抑郁药，特别是含有孕激素时，DVT的风险增加3至4倍[18]。先前的26例研究估计，绝经后激素替代疗法比对照增加了2至3倍的DVT风险。而且在使用激素的第一年，DVT风险似乎是最大的[19]。妊娠期间的DVT风险始于妊娠的前三个月，并持续到产后。在分娩后的两周内，约70%的妊娠发生DVT[20]。

4.5 留置导管

导管作为机体的异物，可能促使纤维蛋白和凝血因子附着在血管壁上并繁殖。对于有DVT症状的患者，已发现留置导管与PE风险增加有关，但大多数需要长时间留置导管的患者，如重症医学科或癌症患者，往往本身机体已经处于发生DVT的高风险中[21]。

年龄：随着年龄的增长，循环抗凝剂如蛋白C和S的产生比凝血因子下降的更快，从而导致老年人逐渐进入血栓形成前状态。

4.6 静脉功能不全

静脉扩张引起的静脉功能不全和静脉瓣膜功能障碍，多见于老年人。静脉扩张导致静脉淤滞、瘀血，从而增加血栓形成的风险。

4.7 肥胖

长期以来，肥胖被认为是DVT的独立危险因素。肥胖患者由于行动不便、下肢肌肉泵不能有效激活，导致静脉淤滞和血栓形成的风险增加。一项前瞻性队列研究表明，体重指数(BMI)与DVT之间存在线性相关。在这项研究中，对比于正常体重(BMI＜25)，重度肥胖(BMI＞35)会使机体增加6倍的风险发生DVT[22]。

4.8 风湿性疾病

潜在风湿病的严重程度与DVT的附加风险相关，如炎症性肠病或狼疮。与疾病控制良好的患者相比，控制不佳的患者发生DVT的风险更高[23]。

4.9 动脉性心血管疾病及其危险因素

在动脉和静脉疾病的发展过程中可能存在一定的共同病理生理特征。观察静脉和动脉疾病之间关系的独立研究表明，已知的心血管疾病的危险因素如吸烟、高血压和肥胖的风险可能会增加特发性PE的风险。例如，加拿大的一项研究发现，在无诱因的静脉血栓栓塞的患者中，随后10年罹患心肌梗塞的风险比对照组增加4倍[24]。虽然动脉和静脉疾病之间的因果关系尚未阐明，但越来越多的证据表明，静脉和动脉血管疾病是相互关联的。

4.10 既往静脉血栓栓塞病史

DVT最大的独立危险因素之一是既往DVT病史，既往DVT病史可使之后发生DVT的风险增加约5倍。随着时间的延长，即使积极接受抗凝治疗，患者也更有可能复发DVT。

5 临床表现

深静脉血栓可引起血管充血。因此，症状表现为肿胀和疼痛，多达一半的DVT患者中，上述症状可能非常轻微，甚至不存在。在短期内，血液流速的减慢会增加静脉淤滞，并进一步加剧血栓的形成。当静脉阻塞持续一段时间后，患者可能会经历持续的不适、肿胀和由淤血引起的慢性皮肤变化，如色素沉着和溃疡。由侧支循环不足引起的血栓后综合征(PTS)可导致上、下肢慢性疼痛和肿胀。PTS以慢性静脉功能不全为特征，约50%DVT患者受慢性静脉功能不全影响，高达5%的DVT患者继发静脉溃疡。当栓子脱落并阻塞肺动脉，导致一定程度的血管阻塞时，就会发生肺动脉栓塞，小栓子可能会阻碍段和亚段肺动脉，大栓子可能会阻碍肺动脉主干的分叉(也称为鞍PE)或阻碍几乎整个肺部流出道。小栓子经常自发溶解，从临床角度来讲是无关紧要的。然而，大栓子可导致肺动脉阻塞，增加右心的压力，导致低血压甚至死亡。一般来说，肺动脉阻塞的程度预示着右心张力的发展。然而，栓子大小与症状、生理机制之间的相关性是多变的。栓子具有生理活性，释放血管活性介质也会增加肺动脉阻力和压力。慢性血栓性肺动脉高压对运动能力、生活质量和预期寿命有影响。

6 鉴别诊断

骨筋膜室综合征；丹毒；肌肉挫伤、拉伤；Baker囊肿及破裂。

7 风险评分

Autar量表评分[25]：包括年龄、体质指数(BMI)、活动受限度、特殊风险种类、外伤、手术、高风险疾病共7项评估项。评估时取患者每个项目所评最高分数计分，总分≤10分为低度危险；总分11～14分为中度危险；总分≥15分为高度危险[26]。

Wells量表评分[27]：共有十项内容：活动性癌灶；下肢瘫痪或制动；近期卧床＞3d或12周内行大手术治疗(包括全麻及局部麻醉)；沿下肢深静脉走行的局部压痛；整个下肢的肿胀；与对侧相比，小腿周径增大≥3cm；凹陷性水肿；浅静脉侧支循环；既往下肢深静脉血栓病史；除下肢深静脉血栓其他疾病的可能性大。≥3分为高度怀疑，1分或2分为中度怀疑，≤0分为轻度怀疑[28]。

8 检查

8.1 二聚体

血栓形成时，机体的纤溶系统被激活，导致血浆中D-二聚体浓度增加。然而，在严重感染和炎症、妊娠或恶性肿瘤、弥漫性血管内凝血、创伤和术后即刻D-二聚体结果中，该水平也可能升高。因此，D-二聚体测定法在DVT的筛查中最好与其他试验联合使用。灵敏度也会随着检测方法的不同而变化(例如酶联免疫吸附试验ELISA、全血凝集试验、乳胶试验)，以ELISA法灵敏度最高(94%)，特异度也是可变的，全血凝集是特异性最高的(68%)。

8.2 超声波

鉴于B型超声应用广泛、无创、价格相对低廉，逐渐成为诊断DVT的主要手段。正常静脉呈无回声腔，壁光滑，可完全压缩。正常下肢静脉的频谱和彩色多普勒成像显示海绵状血流，随呼吸变化，随Valsalva停止。完全压迫静脉腔是排除DVT最敏感、特异的征象。血栓导致的“无血流”区域在彩色血流中显示为黑色。该技术对近端症状性DVT的检测具有较高的特异性(94%)和敏感性(90%)。目前的NICE指南建议，如果Wells评分低，D-二聚体阴性，不需要超声检查。如果Wells评分高，应在4小时内完成超声检查。如果超声检查呈阴性，应检查D-二聚体。如果D-二聚体阳性，应在24小时内开始抗凝治疗和超声检查。如果超声阴性和D-二聚体阳性，应在1周后重复超声检查。

8.3 磁共振静脉造影(MRV)

MRV越来越多地被用于研究髂静脉搏动波状体，在妊娠期尤其有用。它是一种非侵入性和有用的验证性测试，但价格昂贵，可用范围较窄。

8.4 计算机断层扫描(CT)

螺旋CT静脉造影和CT肺血管造影已取代同位素通气/灌注扫描成为诊断PE的一线检查。该技术在中心静脉闭塞的诊断中有重要价值，可快速进行，并越来越多地应用于静脉血栓形成。

8.5 静脉造影

此检查是侵入性的，需要将静脉造影剂注入足背静脉，如果存在DVT，将出现静脉充盈缺损。然而，造影剂反应、外溢和手术的侵入性意味着这种技术已经被超声检查所取代。

9 预防

深静脉血栓形成预防的主要措施是机械预防和化学预防。机械预防包括弹力袜、适当活动和间歇气压压缩装置。部分患者虽需在手术后制动，但是负重制动也能使肌肉收缩，降低DVT的风险。化学预防包括阿司匹林、华法林、低分子肝素(即伊诺莎帕林)和直接Xa抑制剂(即利伐沙班)。但是，需要注意的是，机械和化学预防DVT可能会降低静脉血栓栓塞的风险，但并不可使形成风险降至零。虽然预防措施会使DVT的发生率有所降低，但却弥补不了预防措施所致的并发症。在多项研究中，华法林和低分子肝素增加了伤口并发症和浅表或深部组织的感染[29]。华法林受很多食物和药物的相互作用，需要经常监测和调整剂量。在不坚持严格饮食的患者中，国际标准化比率水平可能会出现显著波动。因此，是否需要机械预防和化学预防及预防措施的选择和用量应严格遵从医嘱，并根据患者的临床表现和检查结果随时调整预防方案。

10 治疗

治疗深静脉血栓形成的目的是预防肺栓塞和静脉功能不全的发展。只有少量症状和低风险PE的DVT治疗可以在健康中心进行，由社区医生或者患者自行管理。大多数DVT患者需要住院治疗。NICE指南建议对DVT患者进行为期3个月的抗凝治疗，同时，所有的风险因素的存在及缺失，都应该被记录下来，它们决定了抗凝治疗的剂量和时间。传统上，DVT治疗包括口服华法林，静脉注射和/或全身输注抗凝剂[30]。抗凝治疗的作用是预防肺栓塞等并发症，限制血栓的脱落，降低复发性深静脉血栓栓塞的风险。然而，抗凝没有直接溶栓作用，也不能完全消除新发的血栓形成。最终，在治疗结束，对出血风险与复发性DVT进行评估，并与患者讨论正在进行和进一步治疗的风险和益处。因为在一些病例中，单纯的抗凝治疗结果差强人意，因此，更积极的治疗方案问世，即介入治疗技术，如导管引导溶栓，经皮腔内血管成形术，机械血栓切除术，人工抽吸血栓和可自行扩张的金属支架置入术。以上技术已逐渐应用于临床，并已有报道证明此治疗方式是有用的。NICE指南建议考虑对功能状态良好、出血风险低的急性患者(14天内)髂股静脉血栓形成(DVT)进行溶栓治疗。理论上，任何一种介入治疗过程中DVT释放的血栓都可能转移到肺动脉，从而导致肺栓塞。因此，一些医生预防性置入IVC过滤器来预防这种情况的发生。

11 总结

机体发生深静脉血栓形成的风险是复杂的，因为风险因素可能是相互依赖的，因此它们不能简单地相乘。最近的NICE指南建议，需要进行新的队列研究，以便建立多变量风险模型，更准确的预测住院患者发生DVT的风险。虽然本文阐述了机体的预防措施，但仍需开展研究以制定风险分层措施和有效的个性化的预防措施，以此降低深静脉血栓形成的风险。