意识障碍的诊断及治疗研究进展

张超杨，刘洋，汪永新

（新疆医科大学第一附属医院 神经外科，新疆 乌鲁木齐 830011）

0 引言

意识障碍的概念从形成到逐渐具体经历了将近50年的历程。因为对DOC的定义及评估分歧较大，因此其名称也较多，如睁眼清醒状态的昏迷、去皮层强直状态等。1972年Jennett和Plum 定义了“持续性植物状态（VS）”，即能够生长和发育，但没有感觉和思想的生物体，2002年Giacion提出了微意识状态（MCS）的概念。近年来，随着各领域科学家和医生对DOC研究的日益关注和共同努力，以及神经影像学和神经调控技术的发展,在的诊断、预判、治疗等方面都取得了很大的进展对于意识的临床行为学评分，目前国际公认的最为有效的量表是昏迷恢复量表（coma recovery scalerevised，CSR-R），是由美国JKF医学中心Johnson康复研究所于1991年创建，2004年又出版了现行的修订版，为DOC的鉴别诊断、病情的评估跟预后的判定、对其正规治疗提供相关依据。

1 机制

早在1962年，Knapp和Domino就提出了上行网状激活系统的概念；大脑皮质是具有醒觉状态的，它的产生及保持是由身体内部及身体外各种事物、环境所产生的刺激传递到大脑各部位皮质的神经元引发的。中央环路（mesocircuit）假说由Schiff于2010年提出，其2007年在Nature杂志上发表了1例脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）促醒6年MCS患者的病例。该模型认为神经刺激冲动信号向大脑皮质和纹状体的传递被阻止，从而使纹状体中间型多棘神经元细胞的激活相对减少，使纹状体对内侧苍白球的抑制性活动降低；而内侧苍白球原本对丘脑和脑桥核的抑制作用进一步加强；如此循环使丘脑对皮质和纹状体的兴奋作用下降，最终导致患者出现DOC[1-2]。

2 诊断

为了使家属、临床医生对这种长期意识障碍的患者有正确的照顾及治疗，建议取消永久性植物状态，因为其产生的相关负面影响较多。相关指南推荐用“慢性”代替“永久性”，因为康复后期患者相关并发症会减少，处于一个相对稳定的状态，定义为慢性证明其恢复的可能性较小，但其状态可正常维持相当长的时间，目前我国在对长期意识障碍的诊断中缺少相关的指南，主要诊断为颅脑损伤后昏迷。但是绝大多数长期意识障碍的患者已逐渐恢复意识，昏迷阶段已经结束，属于睁眼状态，进入持续植物状态或微意识状态，部分患有刺激后表情的变化，因此，对于这种患者应该使用时间来进行分类，如长期意识障碍是指最低持续4个星期的患者，包括VS和MCS；“持续植物状态”被认为在颅脑创伤超过90天以上或者非颅脑创伤30天以上。非创伤性脑损伤90天后或创伤性脑损伤1年以上的持续性植物状态被认定为“慢性植物状态（颅脑损伤持续的时间）”，例如诊断：慢性植物状态（18个月）。对于其诊断需依赖完整的诊断标准，要不然会产生误诊，有40%的可能会误诊为闭锁综合征，Lancet杂志上发表一项采用18F-氟脱氧葡萄糖PET评估静息态脑代谢，并基于机器学习的自动程序研究，成功的将VS与闭锁综合征区分开。

另外，静息态功能磁共振成像技术的进步也促进了对意识障碍的诊断。借助脑网络中“默认网络”连接模式完整性的检测，可以对病理性意识改变进行量化分析。Brain杂志上也发表了静息态脑网络成像获得的自动分类工具，成为意识状态鉴别的自动诊断方式。神经电生理技术也同样带来了DOC诊断的进步，脑电图可以量化大脑区域之间的连接性,DOC患者的这种连接会被阻断或者减低。磁刺激EEG（TMS-EEG）通过磁刺激被动激活的方式评估患者维持意识感知的剩余能力。国内基于近200例DOC患者静息态功能磁共振数据，比较全脑6个网络与正常人的相似度，开发了预测模型，对于训练数据集，分类准确率达到92%；两个测试数据集的分类准确率分别达到88%和88.8%[3]。

3 治疗

DOC患者长期卧床，因此其相关并发症较多，而且大多数不能被及时发现，从而威胁生命，成为患者在康复治疗过程中的绊脚石，使其康复治疗时间延长，恢复减慢。对于DOC患者要想有一个好的恢复机会，就需要在一个能对DOC进行全面评估的机构康复治疗。多学科的专家团队是必不可少的，包括神经内、外科医师、心理医生、康复医生、中医、针灸科医师、护理团队、营养科医生及相关内科医生，在康复治疗的过程中，临床医生应该全面的了解家属及患者的治疗意愿及治疗程度，因为DOC治疗周期长，花费较大。了解后对患者的康复治疗提供意见及指导家属如何陪护，在住院期间应该大力预防和治疗相关并发症，早发现、早治疗来使患者获益最大，DOC患者因颅脑损伤重，常见并发症有慢性脑积水、肢体肌张力较高、情绪多变、易怒、及呼吸道、消化道、泌尿系感染、交感风暴，这些并发症严重的都会威胁患者生命，延长住院时间，使康复计划周期延长。因此在对DOC患者管理过程中，医师及家属应积极配合，使患者康复治疗速度更快，减少住院周期[4]。

2019年6月Lancet杂志对DOC患者的治疗方式做了综述，其中9种重要的治疗手段中，除了盐酸金刚烷胺和唑吡坦药物治疗外,其他都涉及到了对脑网络的神经调控，在DOC患者中产生了显著的效果。其中有创的治疗方式包括DBS、迷走神经电刺激（VNS）、深部超声聚焦刺激；无创的治疗方式包括：音乐、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅磁刺激（TMS）、耳穴迷走神经电刺激（taVNS）。这些治疗作为尝试和“最后的办法”，也在临床广泛应用。目前一些临床医生使用神经调控的方法治疗意识障碍并取得了一定的成果，因此这个方法可能会对意识障碍患者提供一个参考，推动促醒技术的发展。脊髓刺激技术（SCS）和DBS治疗DOC患者，国内已有成熟的治疗经验，总体促醒率为41.7%；并于2018年颁布了《慢性DOC的神经调控外科治疗中国专家共识（2018年版）》。定量评估神经调节方法的有效性非常重要，国内科研院所利用头皮脑电图，功能性近红外光谱等方法，测量DOC患者对不同频率的脑电及血流动力学反应，并开发出一种新的定量方法来评估使用不同程控的结果。康复治疗主要通过扎针、电刺激等物理治疗来使患者的知觉在皮层损伤后重新进行塑造，使知觉逐渐恢复，在意识障碍患者中起很大作用。主要的康复促醒治疗方法包括TMS和tDCS。

另外，高压氧治疗可以积极改善通气量，使大脑循环血液含氧量增加，使钠泵的作用增强，提供细胞正常离子的内外交换，减轻细胞性脑水肿，从而使颅内压降低，使大脑循环增强，从而对皮层产生刺激作用，进一步对患者进行促醒。其他康复促醒技术包括早期移动性康复治疗措施，如卧坐转移训练、床旁坐位训练、床椅转移训练、坐站转移训练、步行训练等。感官刺激疗法包括听力、视力、轻触觉、味觉、语言功能及嗅觉功能，从而使患者损伤的神经元收到刺激的信号，使大脑的可塑性得到恢复，加速患者对感觉刺激的反应，使患者意识恢复加快[5]。营养神经的药物、干细胞治疗的方法也被大多数临床医生所接纳，这些治疗的方法对一些病人有用，对一些病人会产生负面影响，加重病情，这种治疗的效果并不是特别理想，还存在着相当多药物副作用。但是在大多数家属强烈要求的情况下，会给予这些治疗。在一些恢复的患者中不容易分辨出是康复治疗使其恢复还是药物的干预所引起，亦或是两者共同作用的结果，因此临床医生应该多跟陪护人员了解患者在恢复过程中的变化，一方面使患者的意识状态快速恢复，另一方面使主管医师全面了解患者病情，对其进一步治疗提供基础。而2018年美国神经病学会以及神经康复学会共同发表的慢性DOC诊疗指南中，也推荐了多种诊疗技术，但尚没有形成最终的推荐意见。因治疗样本数少，难以形成随机对照研究，这与国际的宗教、伦理和经济法律情况等有一定关系。

4 讨论

尽管意识障碍的临床和基础研究在过去十年中取得了许多进展，但在意识水平诊断、预后评定、治疗技术和康复手段方面仍面临诸多挑战。DOC的诊断和预后模型仍需要在具有大量患者的独立临床中心中获得验证，以便在更多的临床中心推广。神经调控作为一种有潜力的治疗手段，仍需在更大样本的队列研究中进一步验证。围绕“意识障碍疾病”需要神经内、外科医师、心理医生、康复医生、中医、针灸科医师、护理团队、营养科医生及相关内科医生全体之间协调会诊、对症处理，也需要国家层面的政策引导，加快科研转化；同时保障临床支持与康养结合，从医、研、养各领域提高意识障碍患者的治疗效果和整体家庭生活质量；才能从根本上解决意识障碍带来的医学、社会、经济问题。