烟雾病的发病及演变机制与现代治疗探索

陈 靓，郭莉丽，王振宇，何永生，△

(1.遵义医科大学研究生院，贵州 遵义 563006；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经外科，四川 成都 610072)

烟雾病(MMD)是一种以大脑中动脉或颈内动脉远端非自然进行性狭窄或闭塞障碍为基础，由于慢性脑缺血而在颅底形成由丰富的侧支血管组成的异常血管网络为特征的疾病。烟雾病具有脑供血由颈内血管转化为颈外血管的内在特点，该转化的不足导致脑缺血和侧支吻合(烟雾样血管)相关的脑出血。随着多模态三维血管成像技术的成熟，对MMD认识的提高与诊断标准的规范，烟雾病在全世界的检出率均呈现逐年上升。然而烟雾病发病与演变机制仍未有明确结论，血运重建手术仍是迄今公认的有效治疗手段，目前尚缺乏有效的生物与分子靶向治疗措施。现将烟雾病的发病与演变机制、现代治疗研究与探索综述如下。

1 烟雾病发病及演变机制进展

1.1 烟雾病相关的先天因素

1.1.1遗传相关性 MMD的发病率有显著的种族差异，更倾向于亚洲种族，尤其是日本、韩国和中国[1]。大概10%的MMD患者出现家族性遗传现象[2，3]。家族性发病的烟雾病患者中，70%出现在同代人中，家族有人患MMD的情况下，同代人患病概率是正常人的42倍，患者后代的患病率比正常人高出34倍。在具有强遗传性的MMD家系中，常呈现常染色体显性遗传模式[3]。然而，有报道一阿尔及利亚9人的MMD家系基因分析呈现X基因隐性遗传模式[4]。

1.1.2人类白细胞抗原(HLA) MMD与HLA的I类、II类基因有关联，但相关遗传基因在不同种族间具有明显的差异。井上等[5]在对HLA II型的基因型分析发现：其等位基因均与烟雾病密切相关，其中DQB 1*0502呈正相关，DRB1*0405与DQB1*0401呈负相关。有报道MMD发病可能与Xq28缺失F8和BRCC3基因有关[6]。此外，还发现散发性(非家族性)MMD患者普遍存在HLA-DRB1变异，杨永波等证实了HLA-DRB1主要通过表达来自细胞外蛋白的肽PHACTR1来干涉MMD的疾病进展，由于缺乏MMD的动物模型，实验只在细胞层面完成，用siRNA转染降低PHACTR1的表达后测定人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)的存活。发现在血清饥饿培养条件下，PHACTR1沉默降低了HCAEC细胞的存活。初步提供了HPACTR1对内皮细胞存活影响的合理证据，并有理由考虑这种方式正是PHACTR1参与MMD血管生成的病理生理过程[7]。

1.1.3易感基因 环指蛋白213(RNF213)是近年来烟雾病首次发现的易感基因[8]。据研究证实，RNF213基因的凋亡诱导功能可能受到其泛素连接酶的负调控，而这种负调控与烟雾病的发生高度相关[9]，RNF213 的c.14576 g>A变异体在95%的家族性MMD病例和79%的散发性患者中被检测出[10]。RNF213变异体存在明显的种族多样性，具体来说，c.14576 g>A变异体主要在韩国、中国和日本人群中检测到，特别是后者。RNF213的基因型与MMD的表型相关；例如，纯合子c.14576 g>A变异体与早发、严重症状和不良预后有关[11]。Lee等[12]发现台湾MMD患者出现RNF213突变，半数无症状的携带者存在颈内动脉狭窄。中国科学家证实RNF213的突变与汉族MMD易感性有关，其R4810K与A4399 T突变分别与缺血型MMD与出血型MMD相关[13]。Zhao等[14]发现部分个体表达与动脉粥样硬化性血管疾病相关的特异circRNA，其参与MMD狭窄血管的内膜增厚，内膜弹性层变化及外径减少等一系列病理反应，最终形成MMD。

1.2 烟雾病相关的后天因素

1.2.1炎症性疾病 在MMD中，平滑肌增生时，巨噬细胞和T淋巴细胞浸润内膜表面，导致内膜增生，管腔狭窄，这可能是导致MMD的主要炎症机制。研究表明，MMD的发生与外周血基因的异常调控相关，这种调控异常基因在细胞外基质的生成、炎症和免疫反应中均起重要作用。一组对中国儿童烟雾病患者的实验证明多态性rs4813003主要等位基因CC和rs1535045次要等位基因TT显著升高，这两种CD40相关的单核酸多态性(SNP)可能是烟雾病患者的遗传易感因素。CD40不仅与川崎病和炎症性肠病等自身免疫性疾病有关，现在也被认为在感染免疫反应中起作用。最近的成果表明CD40调节氧化应激，并影响免疫系统和心血管系统的各种信号通路以及内皮细胞在从循环血液向血管壁组织传递信号方面起作用。内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞是通过CD40配体介导的靶效应细胞，在MMD的爆发和发展中能刺激增殖和炎症反应。CD40与MMD的发展之间的作用仍有待明确界定和进一步研究[15]。此外，MMD患者外周血中的幼稚B细胞、幼稚CD4细胞和静止自然杀伤细胞被异常破坏[16]。Huang等[17]发现101例(81.4%)钩端螺旋体病合并烟雾病患者脑脊液免疫反应阳性，推测其MMD是一种免疫反应性血管炎。

1.2.2免疫性疾病 MMD与HLA II型中的某些基因有所关联，而这些基因往往与免疫性疾病的发生相关[6]。Mejia等[18]的研究表明动脉粥样硬化与青少年的自身免疫性疾病可能与MMD的发病有关。日本一项烟雾病的病例对照研究证实，属于HLA II型的HLA-DRB1 04：10被认为是MMD的危险等位基因，HLA-DRB1 04：10阳性的MMD患者患甲状腺相关自身免疫性疾病的风险远远高于HLA-DRB1 04：10阴性的MMD患者，此外，甲状腺功能障碍与MMD之间的关联在亚洲人和白种人之间是不同的：Grace病(甲亢伴发肌肉病)在日本MMD患者中更为普遍，而桥本氏甲状腺炎在白种人MMD患者中更为普遍[19]。临床上单、双侧的MMD均与自身免疫性疾病相关，且单侧的MMD自身免疫性疾病的发病率更高。在美国，自身免疫性甲状腺疾病和I型糖尿病也与MMD有关[20]。

1.2.3动脉粥样硬化 尸检证实在MMD患者的血管壁存在平滑肌增殖、巨噬细胞及T细胞浸润，提示MMD的发生可能与动脉粥样硬化有某种联系[18，21]。

1.2.4其他 美国近几年MMD的发病率逐年上升，而家族性的MMD发病率相对较低，提示环境因素也可能是MMD发病的重要原因。

1.3 异常新生血管形成与烟雾病的演变机制新生血管的重建程度与速度是影响疾病进展的重要因素，新生血管的生成在体内受到多种因子的影响。①最为公认的是血管内皮生长因子(VEGF)。然而既往研究显示：两种疾病患者的血浆VEGF浓度相似[22]，但同样作为血管狭窄相关疾病，烟雾病的侧支形成明显优于动脉粥样硬化性疾病。新近研究发现VEGF-A165具有VEGF-A165a和VEGFA165b两种不同的结构体，其中VEGF-A165a起诱导血管生成的作用，VEGF-A165b起抑制血管生成的作用，与动脉粥样硬化相比，MMD的VEGF-A165a/VEGF-A165b明显更高，这可能是MMD患者侧支形成好的重要原因[23]。VEGF-634CC基因型的患者术后有较好的侧支循环的生成，而VEGF-634g等位基因却与小儿烟雾病及术后吻合血管愈合不良相关。②MMD患者体内血管生成素-2在MCA的M3段局部浓度明显增高，初步研究提示MMD患者血清中含有某种未知物质诱导血管生成素-2的大量合成分泌，促使脑内皮细胞屏障功能损害，导致新生血管异常[24]。③HMGB1是一种大多数真核细胞都会具有的核蛋白，研究发现HMGB1对糖尿病小鼠外周缺血肢端与慢性脑低灌注大鼠模型的新生血管诱导生成都有明显效果，其原理可能与HMGB1促使VEGF的生成与释放有关[25]。④MMD患者脑脊液碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)高于正常人，可能与MMD异常血管生成有关[26]。

2 展望

2.1 疾病筛查与早诊断早治疗实现MMD的早期诊断，及时病情评估和早期干预治疗，是改善预后的重要手段。①高发地区或高危人群筛查技术研究：现有研究发现在疾病发病和进展机制中具有代表性异常基因/分子生物标志物，如与MMD患者发病相关的RNF213、HLA II类等易感基因[5～8]，两种CD40相关的SNP等易感因素[15]，经深入研究制造筛查试剂盒，有望进行较大规模的高危地区人群筛查，特别是针对有家族性MMD史的无症状患者的检出有巨大帮助。②早期影像确诊：针对高危人群和疑诊患者推荐早期脑血管成像及脑灌注显像等影像学检查，提高MMD尤其是无症状MMD的早期检出与确诊率。③动态影像监测与早期治疗：强调确诊患者的动态影像随访监测，及时启动疾病早期合理化治疗干预。

2.2 血运重建手术的新进展①深部大脑中动脉显露技术根据目前的国际共识，直接血运重建手术最为有效，但是针对部分大脑中动脉M4段极细难以达到吻合标准的患者，直接血运重建手术最大的难点是难以在脑表面发现口径合适的大脑中动脉分支，而脑沟深处的受体血管尽管口径合适，却因为脑组织及静脉的遮挡难以充分暴露。我国的神经外科医生尝试将10-0缝合线在显微镜下穿过脑沟两侧的蛛网膜后，将蛛网膜及其覆盖的脑组织和静脉向脑沟两边拉开，充分显露脑沟深处口径较粗的大脑中动脉，该方法为因烟雾病导致大脑中动脉过于纤细而无法进行直接血运重建术的患者提供新的机会[27]。②提倡早期手术干预和个体化综合治疗：结合患者的不同病因、发病演变机制特点，制定个体化治疗方案，提倡联合血运重建术。

2.3 生物靶向治疗研究深入研究烟雾病的发病机制，根据相关的基因学证据进行生物靶向治疗研究，早期干预，以期实现MMD发病机制的逆转或者阻滞，治愈/阻滞或者延缓MMD的进展，促进新生血管的形成，从而有效改善烟雾病的预后将是未来MMD研究的重要方向。文献报道主要是临床基础研究中搜集的重要线索与探索性研究，目前尚未进入临床应用实验研究阶段，包括以下方面：①VEGF相关靶向治疗研究：VEGF作为MMD血管形成最重要的影响因子颇具研究前景，进一步深入探讨VEGF在烟雾病发病过程中起到的作用，未来VEGF可能会成为烟雾病生物靶向治疗的重要靶点。VEGF促进新生血管形成：VEGF-A165a与VEGF-634CC均被证明与烟雾病患者侧支循环生成有关。在慢性脑灌注小鼠模型中VEGF + apelin联合治疗对于皮层血管形成具有显著的促进效果；如果能成功运用于MMD患者，将会成为MMD非手术治疗的巨大突破[28]。相关基因敲除或替换：对通过VEGF-634g等位基因、突变的RNF213等烟雾病病理发病过程相关的基因敲除或基因替换等新型手段可能会成为MMD的全新治疗手段[29]。②炎症促进间接血运重建：炎症可通过RNF213诱导血管生成，深入研究相关机制，加快侧支新生血管生成可能是未来间接血运重建的研究方向[30]。③血管生成素-2相关因子研究：通过进一步研究血清中的未知物质及其对血管生成素-2的作用机制，抑制血管生成素-2在烟雾病患者病变血管局部聚集导致的内皮细胞损伤，从而阻止或延缓烟雾病患者异常血管生成，未来可能为预防及治疗烟雾病提供理论依据[23]。④HMGB1、PHACTR1等靶基因研究探索：HMGB1[25]、PHACTR1[7]等方面的分子靶向治疗也颇具研究前景。⑤建立MMD动物模型：探索建立MMD动物实验模型，进一步研究烟雾病病理机制，为完成分子靶向治疗的基础实验研究创造条件[28]。