铁失衡、铬缺乏与儿童代谢综合征的研究进展

冯佳宾，李娜

(沈阳市儿童医院，辽宁 沈阳 110031)

0 引言

目前我国常用的儿童及青春期代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)的诊断标准[1]包括国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)标准、Cook标准和中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组标准。随着社会经济发展及生活方式的改变，肥胖、糖尿病及心血管疾病在人群中的发病率逐渐增加，MS在儿童中的发病率也逐渐升高。中国健康与营养调查的数据(基于全国人群的研究)[2]显示，中国儿童MS患病率从2004～2010年的2.3%上升到2011～2014年的3.2%。中国庞大的人口数量表明有1100多万儿童受到该综合征的影响。MS为多基因、多种环境相互作用的结果，与遗传、免疫、炎症等均密切相关。中心性肥胖造成的胰岛素抵抗是共同的病理基础，引发多种代谢紊乱。微量元素作为生物系统中的一种酶成分，或是细胞内的一种催化剂，通过影响炎症及过氧化、免疫系统、胰岛素抵抗等途径致机体诸多系统紊乱。此外儿童由于遗传、饮食结构不合理、生长快速、独特的接触途径和特别的脆弱性等原因更易引起微量元素的缺失，进而影响机体代谢，引发一系列如肥胖、糖尿病等疾病产生。因此本文就必需微量元素铁失衡、铬缺乏与代谢综合征及其相关性疾病的发生发展机制综述如下。

1 铁与代谢综合征

1.1 铁失衡与儿童代谢综合征的关系

随着经济全球化进程的加快，肥胖问题呈现出全球流行态势，而由肥胖引起的成人疾病的发病年龄越来越小，儿童肥胖不仅参与代谢综合征的始末，还增加成年期患该类疾病的风险。儿童肥胖将直接影响全球人口发展的质量。Jones等[3]检查了中国农村1613名孕妇补铁试验参与者的纵向数据得出，母亲BMI与新生儿铁状态呈负相关且与整个怀孕期间铁含量降低相关。认为怀孕期间母亲肥胖可能会通过炎症途径对母亲和新生儿的铁状况产生不利影响。Oner等[4]调查了29名贫血、33名非贫血肥胖青少年及33名非肥胖健康青少年得出，贫血肥胖患者贫血程度较轻，铁蛋白水平明显降低，C反应蛋白和纤维蛋白原水平显著升高。认为肥胖青少年的贫血可能是由于缺铁和慢性炎症所致。Eleni等[5]对南非1～8.9岁儿童的一项具有全国代表性的研究进行了二次分析后发现，4～8岁儿童随着糖摄入量的增加微量营养素被稀释，超重/肥胖增加。Maria等[6]对西班牙巴伦西亚710名学童(6～9岁)进行调查得出，38.6%的人体重超标(19.6%超重，19.0%肥胖)，且铁摄入较低。Aigner等[7]认为：肥胖是导致缺铁的一个新的危险因素。铁状态受损与炎症(TNF-α、IL-1、6等细胞因子)、脂肪因子(瘦素、抵抗素)和全身性铁调节蛋白Hepcidin表达增加有关。铁缺乏损害线粒体和细胞能量平衡，涉及十二指肠铁吸收受损与铁蛋白低表达。

低铁时可引发儿童肥胖，而当铁超载时对妊娠期糖尿病同样产生影响。WeiBao等[8]、Anne Marie等[9]通过回顾性分析发现，每天摄入≥30.0 mg补充铁妇女的调整心率为1.83，且认为在有妊娠期糖尿病病史的妇女中，摄入更多的总铁、膳食血红素铁和补充铁与2型妊娠期糖尿病的风险更高有关。Katherine等[10]通过对妊娠期糖尿病患者的病例对照研究发现，妊娠早期血浆铁蛋白水平与妊娠期糖尿病风险呈显著正相关。类似的病例对照研究，除了该结论，Shristi等[11]还发现，15～26周患妊娠期糖尿病孕母的Hepcidin浓度显著高于对照组16%，且与妊娠期糖尿病风险呈正相关，并认为高铁储备可能参与了妊娠期糖尿病的发展，尤其在妊娠早期。Cuilin等[12]也得到同样的结论。此外，Julie等[13]通过对1型糖尿病儿童的病例对照研究发现，铁含量增加一倍，1型糖尿病的发生几率增加两倍以上，且新生儿铁含量越高，16岁前患1型糖尿病的风险越大。

以上数据均支持铁失衡与代谢综合征的正相关关系，且会增加与之相关的儿童肥胖、糖尿病的患病风险。

1.2 铁失衡引发代谢综合征的可能机制

铁失衡通过改变巨噬细胞因子的产生和功能而影响宿主的免疫反应。铁缺乏激活M1巨噬细胞刺激1型T辅助(Th1)适应性反应。铁超载增加M2巨噬细胞刺激体液免疫、免疫调节和抗炎功能、促纤维化和修复活性、寄生虫抗性和肿瘤促进所必需的Th2适应性反应。Hepcidin通过与铁蛋白，如铁卟啉-1(FPN1)结合并诱导其在溶酶体中的内化和降解来控制肠细胞、巨噬细胞和肝细胞调节铁循环，还可抑制从饮食中吸收铁和从循环巨噬细胞及其他机体储存中释放铁，最终导致循环铁水平下降。炎症反应可产生如脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2)的蛋白质，通过螯合铁、限制致病菌对铁的利用，在先天免疫中发挥作用，还可下调铁蛋白的表达，易引发肥胖。血红素-铁分解代谢调节：血红素双氧酶是包括吲哚胺及色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)在内的一类酶，可分解代谢血红素，产生的CO等气体分子促进LPS刺激IL-10的分泌，诱导HO-1的表达。HO-1结合、调节各种血红素基团中的铁及活性，并负调控巨噬细胞产生ROS，可保护巨噬细胞免受NOX、COX等相关的氧化应激。且巨噬细胞中HO-1的持续表达与肥胖相关的慢性代谢性炎症有关。胱硫醚β合成酶(CBS)-铁血红素对巨噬细胞氧化还原敏感，当血红素被氧化时，酶是完全活跃的，在转录水平上，通过PRR-Toll样受体4(TLR4)信号介导的NF-κB活化、转录因子信号转导及激活因子家族(STAT)激活干扰素-γ(IFN-γ)受体下游，可诱导巨噬细胞表达诱导性NOS。铁超载时激活转录因子E2相关因子-2(Nrf2)，Nrf2参与血红素-铁代谢的基因的转录，进而抑制NOX等的表达，并可通过调控HO-1，限制了血红素的有效性[14-17]。

除了免疫系统，在遗传水平上，铁伴侣蛋白-PCBP家族蛋白，能将铁传递给以非血红素铁作为辅助因子的蛋白质。如缺铁缺氧诱导因子(HIF)，在低铁低氧条件下，可调节α亚基(HIF1-3α)与广泛表达的β亚单位(ARNT)形成复合物，影响细胞核调控其基因转录。其中HIF1α异构体的激活还可触发有氧糖酵解而调节巨噬细胞的功能。铁缺乏时激活巨噬细胞中芳烃受体(AhR)的转录因子，调节巨噬细胞和T细胞的活化。与铁吸收及转运有关的基因，如转铁蛋白 (TF)、DMT1(SLC11A2)、铜蓝蛋白 (CP)、Hepcidin 调节基因TMPRSS6的突变易导致铁缺乏。细胞铁稳态的主要调节者-铁调节蛋白(IRPS)增高，通过与铁蛋白的mRNA 5‘非翻译区(UTR)中的铁反应元件(IRES)结合，抑制了铁蛋白及其翻译。通过与TFR1和DMT1的mRNA 3’UTR中的IRES结合，稳定了高效翻译。抑制SRSF7与Fas-mRNA的结合和排除，致促凋亡的外显子6表达增加，促进凋亡因子的产生[14-16]。

2 铬与代谢综合征

2.1 铬缺乏与代谢综合征的关系

Yuejun等[18]选取62名受试者进行为期4个月的每日分别服用1.2g含铬膳食补充剂或安慰剂，随访得出，膳食补充剂组空腹血糖较安慰剂组下降，且随着铬增加，脱脂质量(%)增加。认为在超重或肥胖的糖尿病前期患者中，用含铬膳食补充剂治疗可降低空腹血糖、增加脱脂质量，为预防糖尿病开辟新的途径。Dioni等[19]分析90例意大利人的尿铬得出，在筛选的前 10个 miRNAs中，9个 (miR-451、miR-301、miR-15b、miR-21、miR-26a、miR-362-3p、miR-182、miR-183和miR-486-3p)与铬相关，在筛选阶段，43个miRNA与铬呈负相关，表明miR-451和miR-486-3p参与了铬水平与代谢性疾病。

此外，Robert等[20]用BT 5000随机存取化学分析仪测定加纳Bolgatanga区2型糖尿病患者得出：糖尿病患者低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、极低密度脂蛋白(VL DL)、胰岛素(INS)、C反应蛋白(CRP)、高密度脂蛋白(HOMAIR)显著升高，血浆铬显著降低。认为低血铬与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高炎症标志物CRP有关。刘宋芳等[21]通过收集相关随机对照试验分析显示，糖尿病组人群中血清铬浓度比对照组人群低0.07μmol/L，表明铬缺乏会增加糖尿病的发病率。Yuming等[22]随机调查了7个在线数据库，对含铬中药天麦消渴片(TMXKT)联合常规疗法与安慰剂或常规疗法进行比较，前者可降低空腹血糖水平、2hPG、HbA1c和体重指数，认为TMXKT联合常规治疗对初诊T2 DM是有益的。Kannan等[23]测定42例初诊2型糖尿病患者血清铬浓度得出，2型糖尿病患者血清铬水平明显低于正常对照组，HbA1c值与血清铬浓度呈显著负相关。认为铬水平的显著降低可能是2型糖尿病患者对氧化应激的代谢反应的指标。

以上数据均支持低铬与肥胖、糖尿病的负向相关性。

2.2 铬缺乏引发代谢综合征的可能机制

铬缺乏降低子代脂肪细胞miRNAs的表达，从而上调MAPK通路。MAPK信号通路位于许多不同DNA甲基化的中心，是基因转录的关键调控因子，调节许多细胞过程。如miR-149通过抑制sirtuin-1(sirtuin-1)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化子-1α(pgc-1α)通路，抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-2(PARP-2)的表达。铬缺乏时激活Zfp423启动子的DNA甲基化和组蛋白修饰，从而致祖细胞PPARγ和C/EBP的表达，激活胎鼠的成脂分化。其中PPARγ可诱导脂解素(脂蛋白脂酶)和脂肪酸合酶(脂肪酸合酶)的表达，从而调节脂肪酸的吸收和合成。C/EBPs触发脂肪转录因子γ诱导脂肪细胞转录因子SREBP1mRNA的表达，激活LPL和脂肪酸合成酶，致脂肪细胞分化、细胞内谷氨酰胺水解酶(TGS)水解和脂肪细胞释放脂肪酸。铬缺乏升高血清TNF-α水平，从而促进TAB2与TAK1的相互作用致p38磷酸化。铬缺乏升高子代血清脂质氢过氧化物的终产物-MDA水平，降低氧化应激的重要生物标志物-GSH/GSSG比值。铬缺乏通过调节胰岛素信号通路和Wnt信号通路影响幼崽的糖代谢，抑制胰岛素信号通路。如胰岛素受体底物2(Irs2)、磷脂酰肌醇3激酶催化α多肽(PI3KCA)和胸腺瘤病毒上皮癌基因(Akt1)。激活Wnt信号通路还可上调β-catenin、TCF7L2、Wnt5AmRNA及Wnt5B的表达，在胚胎发育、细胞命运和迁移、肿瘤发生和器官发生中起关键作用。其中β-catenin在细胞核中与T细胞因子结合。TCF7L2是TCF家族中唯一的2型糖尿病候选基因。Wnt5B基因的单核苷酸多态性(SNP)位点与糖尿病风险相关。Wnt信号可改变Akt激酶的活性，Akt可激活FoxO1的磷酸化，FoxO1在细胞核中调节肝糖异生的两个关键酶G6pc和Pck2(PEPCK)的表达，从而调节胰岛素信号转导。铬缺乏增加肝脏中细胞因子信号2(Socs2)的表达。Socss可以抑制细胞因子诱导的信号通路，如IRS(PI3K-Akt通路的激活有关)，进而损害PI3K-Akt信号，而PI3K-Akt通路介导胰岛素的大部分代谢[24-27]。

3 结语

微量元素锌、铁、铬失衡与儿童代谢综合征密切相关，本文从肥胖、糖尿病两方面论述了必须微量元素锌缺乏、铁失衡、铬缺乏与代谢综合征的最新研究进展。多项研究表明，各种内源性及外源性因素均可影响微量元素的稳态，而平衡的微量元素对于维持机体正常的氧化应激、免疫、遗传等多个方面的稳定至关重要。因此微量元素应被视为潜在的临床治疗剂及临床健康状况的评估指标，在对儿童代谢性疾病的早期预防及诊治、避免成人期患代谢综合征的风险、提高儿童及成人生活质量等方面是具有极大意义的。